07 февраль 2019
0
Дженериковые препараты (Дженерики) - аналоги лекарств имеют недостатки
Стив Новелла и Скотт Гаварра, доктора медицины. Статья про дженериковые препараты.

Дженерик и оригинальное лекарство совпадают?! - не совсем....

Что такое дженериковые препараты (Дженерики)?

Дженерики - это препараты с активными ингредиентами, идентичными таковым у запатентованных фирменных препаратов.
В переводе с англ. Дженерик – это воспроизведённое лекарство-копия, совпадающее с оригинальным препаратом по влиянию на организм и количеству действующего вещества.

Согласно логике, дженериковый препарат и оригинальное лекарство идентичны

Фармацевтическим компаниям разрешается производить непатентованные лекарственные средства после истечения срока действия патентов в регионах, где патент не зарегистрирован, и в случае, если патент может быть признан недействительным.

Как правило, непатентованные лекарственные средства намного дешевле, чем фирменные, и потребителям часто рекомендуется рассмотреть возможность использования непатентованных лекарств для экономии средств. 

Некоторые страховые компании отказываются покрывать фирменные лекарства, если доступны дженерики, согласно логике, что лекарства идентичны, и страховщик хочет сэкономить деньги.Статья про дженериковые препараты
Как правило, чтобы быть принятым регулирующим органом, препарат-дженерик должен иметь те же активные ингредиенты, дозировку и показания, что и фирменные версии. Препарат считается «биоэквивалентным», что означает, что он в основном совпадает с фирменной версией. Общая маркировка и реклама часто очень похожи на предложения лекарств известных марок, опираясь на лояльность клиентов, хотя реклама, которая слишком близка к оригиналу, может быть основанием для судебного иска.

Почему люди покупают Дженерики?

Дженерики дешевле, чем фирменные лекарства, потому что производителю дженериков не нужно проходить дорогостоящий и длительный процесс исследования, открытия и тестирования лекарств. Препарат не нужно тестировать перед его выпуском на открытый рынок, поскольку он считается идентичным, и конкуренция между производителями Дженериков также имеет тенденцию быть жесткой, поэтому производители снижают затраты, чтобы они могли конкурировать друг с другом.

В результате, непатентованные лекарства часто доступны за часть стоимости фирменных продуктов, многие из которых продаются по высокой цене по логике, согласно которой разработчик лекарства должен возместить свои затраты.
Виагра и ее дженерик из Индии

На сколько Дженерик совпадает с оригинальным лекарством?

На самом деле, дженерики не всегда идентичны своим фирменным аналогам. Неактивные ингредиенты могут различаться, и иногда из-за тонкостей в произвосдтве препарата лекарственное средство в виде Дженерика действует несколько иначе. Некоторые адвокаты пациентов утверждают, что пациенты и врачи должны выбирать препарат, который лучше всего подходит для пациента, а не самый дешевый препарат, и что страховые полисы, которые вынуждают пациентов покупать непатентованные лекарства, ограничивают свободу выбора.

реклама

Почему Дженерик и оригинальное лекарство не соответствуют друг другу?

Так, например, в исследовании о клинической эквивалентности Дженериков было выявлено, что только два препарата из четырех были полноценными аналоками. Это связано с чистотой самого вещества, ноансами и технологией производства, а так же с наличием дополнительных ингридиентов в Дженерике.

На сколько Дженерик может отличаться от оригинала?

Фармацевтические компании, как правило, поддерживают эту точку зрения, снабжая медицинские журналы рекламными объявлениями о своей продукции, чтобы побудить врачей писать фирменный знак, а не общее действующее вещество, на бланке с рецептами.

Различия между фирменными и непатентованными лекарственными средствами, вероятно, лежат где-то посередине: многие непатентованные лекарственные средства действительно идентичны и совершенно безопасны для использования в качестве замены для фирменных версий, в то время как в других случаях могут существовать законные причины для конкретного запроса бренда.  

Дженерики: они эквивалентны чему?

Поскольку расходы на здравоохранение продолжают расти, непатентованные лекарства выглядят более привлекательными, чем когда-либо. Перспектива получения того же лекарства по более низкой цене заманчива для любого, у кого большой счет за лекарства, - как для пациента, так и для страховщика. Экономия огромна: Lipitor потерял патентную защиту в прошлом месяце - это был препарат на 10 миллиардов долларов, а его дженериковые версии стоят дешевле первоначальной стоимости.

В 2012 году Plavix и Seroquel, два других блокбастера, также потеряют патентную защиту - это еще 10 миллиардов долларов на лекарства, которые сократятся. Этот «патентный обрыв» сократит объем продаж запатентованных лекарств в мире в ближайшие пять лет на 255 миллиардов долларов. Если вы принимаете лекарство, отпускаемое по рецепту, но не принимаете дженерик, скорее всего, это произойдет в ближайшее время. И в зависимости от того, где вы живете, вы можете автоматически переключаться на непатентованную версию вашего отпускаемого по рецепту лекарства, как только она станет доступной.

Фармацевты несут ответственность за большинство переходов с бренда на дженерики. В Онтарио, где я работаю, правила определяют, какие лекарства и торговые марки могут быть автоматически заменены, то есть без согласия пациента или врача. Однако это не означает отсутствие прозрачности, поэтому я провожу много времени, разговаривая с пациентами о дженериках.

Распространены заблуждения, варьирующиеся от производственных стандартов («они слабее!») До эффективности («лекарства не действуют!»). Итак, сегодняшняя статья представляет собой обзор науки об оценке дженериков. В частности, я хочу пересмотреть концепцию биоэквивалентности, подтверждение которой гарантирует нам взаимозаменяемость различных лекарств, то есть одно может заменить другое.

Как определить качество дженерика на соответствие оригиналу?

Качество Дженерика можно определить лишь косвенно наличием у фирмы производителя сертификата GMP (Good Manufacturing Practice) говорящего о том, что продукция производится по всем правилам, нормы вещества сохраняются, а примеси исключаются, что гарантирует полное соответсвие оригиналу.

Что такое дженериковый препарат в идеале?

То, что называется «непатентованным» лекарством, может варьироваться в зависимости от страны и зависеть как от медицинской практики, так и от нормативных требований. Наиболее распространенное определение используется Всемирной организацией здравоохранения:

    Непатентованный препарат - это фармацевтический продукт, обычно предназначенный для взаимозаменяемости с продуктом-новатором, который производится без лицензии компании-новатора и продается после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

Универсальные продукты также могут называться «многоисточниковыми» продуктами. И вы часто будете видеть химическое название лекарства, называемое «родовое имя» или «непатентованное» название, которое, как я описал, может привести к путанице среди потребителей, которые могут знать свой рецепт только по брендовому названию.

Что такое активный фармацевтический ингредиент?

Чтобы понять научную основу оценки дженериков, необходимо понять некоторые ключевые понятия. Первый - активный фармацевтический ингредиент или API. В Lipitor, например, API представляет собой аторвастатин или, если использовать его полное химическое название, (3R, 5R) -7- [2- (4-фторфенил) -3-фенил-4- (фенилкарбамоил) -5-пропан- 2-ylpyrrol-1-ил] -3,5-дигидроксигептаноата.

API - это химическое вещество, обладающее желаемым биологическим эффектом. Например, в таблетке может быть дюжина ингредиентов, но API - это тот ингредиент, который нас интересует. Это API, который позволит нам обобщить данные и исследования с препаратом, связав оригинальную лабораторную науку и доклинические исследования, к таблетке, отпускаемой аптекой - это тот же химикат. Тот факт, что лекарства имеют API, позволяет продавать непатентованные лекарства, потому что, когда мы сравниваем дженерики, API одинаков. 

Напротив, рассмотрим сценарий лечения травами. Одна таблетка 100 мг сырой травы может содержать сотни различных химических веществ.

Если нет известного API или стандартизированного активного ингредиента, мы не можем сравнивать между брендами или предполагать, что клинические испытания с одним брендом имеют отношение к любому другому продукту, потому что мы не знаем, какой ингредиент действительно оказывает влияние, и если какая-либо другая версия имеет тот же ингредиент (или сочетание ингредиентов.)

Какова биодоступность дженериков?

Большинство лекарственных форм (например, таблеток и капсул) предназначены для доставки API к месту действия. Если это не лекарство, которое действует непосредственно на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, мы полагаемся на систему кровообращения, которая доставляет лекарство к месту действия в организме. Биодоступность относится к количеству лекарственного средства, которое после приема попадает в кровоток. Биодоступность оценивается на основе двух показателей - скорости абсорбции и степени абсорбции:

Посмотрите на этот график внимательно. Давайте предположим, что доза препарата принимается перорально в момент времени = 0. Лекарственная форма, такая как таблетка, должна распадаться, а затем API должен растворяться. Затем он должен всасываться через желудочно-кишечный тракт, где он попадет в кровь. Последовательные образцы крови взяты (скажем, каждые 30 минут) и измерены для концентрации препарата. Измерения точек затем соединяются, в результате чего вы видите плавную линию.

Сначала лекарство быстро всасывается, достигая максимума при концентрации Cmax в момент времени tmax. Затем препарат начинает выводиться из крови - он может метаболизироваться, возможно, печенью и / или выводиться из кровотока почками. Затем мы можем рассчитать скорость поглощения, описанную Cmax / tmax, и общую степень поглощения, которая представляет собой площадь под кривой (AUC), рассчитанную с использованием интегрального исчисления.

Изучение физиологических действий API и связь его с временным профилем концентрации позволяет нам понять, существует ли максимальная допустимая концентрация (MTC) и существует ли определенная концентрация в крови, при которой действие лекарственного средства, по-видимому, начинается и изнашивается, называется минимальная эффективная концентрация (MEC). Эти значения являются оценочными, основанными на понимании того, что существует связь между концентрацией лекарственного средства в кровотоке и количеством этого же лекарственного средства в месте действия в организме.

Эти меры будут определять, как в конечном итоге будет изготовлено лекарство: мы хотим, чтобы каждая доза предсказуемо и надежно следовала одной и той же кривой. Это означает стандартные методы производства и использование наполнителей, разбавителей и других вспомогательных веществ, которые служат для обеспечения практически полного отсутствия вариаций от таблетки к таблетке или от дозы к дозе. Это делается с целью минимизации вариабельности между пациентами, которая представляет собой различия, наблюдаемые у разных пациентов, получающих одну и ту же лекарственную форму.

Могут быть и другие способы изменения состава. Когда MEC очень близок к MTC, может потребоваться более высокая точность для каждого планшета. Кроме того, мы можем изменять форму кривой, выполняя такие действия, как энтеросолюбильное покрытие планшета или делая версию с замедленным высвобождением, которая выпускает API более медленно. Конечная кривая поглощения любого фармацевтического препарата будет представлять собой продукт как с физическими характеристиками лекарства (то есть с собственными химическими свойствами), так и с лекарственной формой (то есть с фармацевтическими свойствами).

У производителей дженериков, которые хотят продублировать препарат, выходящий из патента, есть несколько проблем. Во-первых, создайте сложную химическую структуру, которая является API (или найдите кого-то еще, кто может сделать это для вас). Во-вторых, упакуйте его в лекарственную форму, напоминающую запатентованный препарат. В-третьих, покажите, что новый дженерик имеет ту же кривую поглощения, что и фирменная версия. То есть они должны показать, что два продукта являются биоэквивалентными.

Биоэквивалентности

Теперь мы хотим сравнить брендированный препарат, который выпускается на рынке в течение многих лет, с новым дженериком. Существует одно фундаментальное предположение, которое лежит в основе сравнения:

    Два продукта считаются эквивалентными, когда скорость и степень абсорбции непатентованного лекарственного средства существенно не отличаются от скорости и степени абсорбции марочного лекарственного средства при введении в одной и той же дозе в аналогичных экспериментальных условиях.

Итак, давайте распакуем это. Нам не нужно знать, похожи ли таблетки на таблетки или имеют разные наполнители. Нам также не нужно проводить клинические испытания с дженериком. Если мы сможем продемонстрировать, что API абсорбируется с той же скоростью и степенью, что и препарат марки, то мы можем объявить два продукта биоэквивалентными. То есть прием одного или другого приводит к тому же «воздействию на организм» одного и того же лекарства.

Предположим, мы хотим сравнить препарат А и препарат В. Мы возьмем группу нормальных, здоровых взрослых людей и поместим их в стандартизированные условия - обычно натощак на ночь, а затем давайте препарат натощак или со стандартным приемом пищи. Мы дадим препарат А пациенту, возьмем серийные образцы крови, а затем рассчитаем Cmax / tmax и AUC. Позже, после того, как лекарство будет полностью выведено из организма, мы повторим процесс у того же пациента, в тех же условиях, с лекарством B. Это может быть сделано у 20+ пациентов.

Мы получим график, который выглядит следующим образом:

Биоэквивалентности Дженериков
Две кривые наложены друг на друга? Не совсем...

Есть небольшие различия в степени поглощения. Являются ли эти два препарата биоэквивалентными? Вот где приходит статистика. Мы применяем статистику, чтобы оценить, отличаются ли кривые значительно. Чтобы сделать это, нам нужно сделать некоторые предположения о том, что мы примем в качестве значимого различия. Небольшая разница в скорости или степени абсорбции имеет клиническое значение? Большинство регуляторов во всем мире решили, что отклонение в 20%, как правило, не является клинически значимым.

Обычно считается, что две версии препарата являются биоэквивалентными, если 90% -ные доверительные интервалы для соотношений геометрических средних (торговая марка и универсальный) AUC и Cmax находятся в пределах 80% и 125%. Tmax (бренд против дженерика) также должен быть сопоставимым - и не должно быть никаких существенных различий между разными пациентами.

Для практических целей непатентованные версии фирменных лекарств имеют отношения AUC и Cmax, которые очень близки к единице. При значительном изменении любого из этих значений маловероятно, чтобы доверительные интервалы находились в диапазоне от 80% до 125%. Ради краткости этого поста я оставлю более подробное обсуждение статистики заинтересованному читателю.

Мифы, заблуждения и противоречия

Непатентованные лекарственные средства производятся не так, как фирменные, и производители фирменных лекарств используют более совершенные процессы.

Если лекарственная форма высвобождает одно и то же лекарственное средство с одинаковым профилем концентрации / времени, то любые незначительные производственные различия не имеют отношения к фармакологической активности. Регулирующие органы установили стандартизированные производственные методы и стандарты, называемые надлежащей производственной практикой, которой должны придерживаться все производители, торговые марки или дженерики. Конечные продукты также должны соответствовать тем же стандартам качества.

Биологические аналоги биоэквивалентны

Биологические аналоги относятся к последующим версиям антител, белков и других запатентованных биологических препаратов, таких как гормоны роста. Биологические препараты представляют собой очень большие молекулы, которые структурно более сложны, чем относительно простые, более мелкие молекулы в большинстве таблеток и инъекций. Их сложность означает, что простых оценок биоэквивалентности может быть недостаточно для полного описания действия препарата.

Производственные процессы могут включать технологию рекомбинантной ДНК и могут происходить внутри живых клеток, что приводит к конечной лекарственной форме, которая не может быть полностью охарактеризована как единый определенный API. Поскольку некоторые из биологических препаратов, одобренных в течение последних нескольких десятилетий, утратили патентную защиту, задача проверки как фармацевтических, так и клинических эквивалентов «универсальных» биологических препаратов стала оценочной задачей для регуляторов. 

Так что, если они не полностью биоэквивалентны, имеют ли они одинаковые эффекты у пациентов? То есть они клинически и терапевтически эквивалентны? Хотя подходы между странами могут различаться, многие проявляют осторожность и требуют более подробных сравнений, включая клинические испытания безопасности и эффективности, чтобы адекватно продемонстрировать, что «универсальные» версии биологических препаратов имеют одинаковые конечные эффекты. По мере того, как регулирующие органы приобретают больше опыта в оценке этих продуктов, ожидайте, что стандарты тестирования будут развиваться.

реклама

Исследования биоэквивалентности всегда необходимы для установления взаимозаменяемости

Для некоторых лекарственных форм исследования биоэквивалентности могут быть нецелесообразными или нецелесообразными. Рассмотрим глазные глазные капли. Эти продукты вводятся в месте действия и не зависят от системного поглощения.

Может быть более уместным проверить эквивалентность, сравнивая физико-химические свойства, включая pH, вязкость и осмолярность / осмоляльность. В тех случаях, когда все соответствующие параметры оцениваются как сопоставимые, регулирующие органы будут считать общие версии взаимозаменяемыми на основе только этих параметров.

Дженерики должны быть проверены на больных, а не на здоровых добровольцах

Целью сравнения биоэквивалентности является определение различий в рецептуре между двумя лекарственными препаратами. Здоровые стандартизированные добровольцы используются в исследованиях биоэквивалентности для контроля различий между пациентами, а это означает, что любые различия в биодоступности будут результатом проблем с лекарственными препаратами, а не проблемами пациентов.

Чтобы изолировать эффекты лекарственной формы, необходимо поддерживать все остальное как можно более постоянным. Если составы являются согласованными, скорость и степень всасывания лекарственного средства не будут различаться, и, следовательно, не должно быть никаких различий в фармакологическом действии лекарственных средств.

Я абсолютно не могу принять общую версию моего рецепта

Производители запатентованных лекарств обычно не желают жертвовать всей своей долей рынка конкурентам-генерикам. Некоторые начнут выпускать «дженериковые» версии своих собственных лекарств, продавая их партнеру или дочерней компании, которые будут продавать их как «ультрагенерические».

Таким образом, во многих случаях, по крайней мере, одна из распространенных на рынке версий будет действительно идентична (за исключением, возможно, маркировки) марочным продуктам. Теперь, если вы думаете, что это означает, что люди не будут время от времени идентифицировать переход как источник проблем эффективности или побочных эффектов, мой случайный опыт говорит об обратном.

У меня была негативная реакция (например, больше побочных эффектов) на общий

Не существует требований к тому, чтобы непатентованные лекарства содержали те же немедицинские ингредиенты, что и фирменный препарат, поэтому аллергические реакции не являются невозможными.

Большинство эксципиентов, как правило, инертны, но были предположения, что серьезные аллергии могут редко затрагивать некоторых пациентов. Однако жалобы на непереносимость при отсутствии истинного аллергического ответа или документированной аллергии также могут быть следствием ноцебо, негативных симптомов, вызванных негативными ожиданиями пациента.

Тестирование биоэквивалентности не является принятым методом оценки

Это не просто генерические компании, которые должны проводить исследования биоэквивалентности. Компании, которая владеет патентом, возможно, придется провести те же исследования. Любые изменения в лекарственной форме либо во время разработки, либо после продажи продукта могут потребовать исследований биоэквивалентности, чтобы продемонстрировать, что изменения не вносят существенных изменений в кривую концентрация-время.

Таким образом, если клиническое испытание проводилось с капсулой, а конечный продукт на рынке представляет собой таблетку, может потребоваться исследование биоэквивалентности, сравнивающее эти два препарата. Это убеждает регуляторов в том, что клинические испытания по-прежнему актуальны и применимы к новой лекарственной форме.

Мне все равно, что вы говорите, наркотики не эквивалентны в реальном мире

Недавно в Медицинском письме были обобщены некоторые исследования, в которых оценивались клинические эффекты замещения родов:

  •     Систематический обзор 47 исследований, в которых сравнивали сердечно-сосудистые препараты, не выявил доказательств того, что фирменные препараты превосходили клинические результаты.
  •     РКИ, сравнивающие марочный антибиотик с общим антибиотиком, не обнаружили различий в клинических эффектах.
  •     FDA провела собственную оценку ингибиторов протонной помпы (например, Prilosec / Losec). Все пять дженериков соответствовали стандартам роспуска.
  •     Левотироксин как API нестабилен, и FDA недавно ужесточило производственные стандарты для всех версий. Нет хорошо документированных случаев терапевтической неэквивалентности между брендами, которые считаются биоэквивалентными. Однако большинство медицинских работников по-прежнему рекомендуют использовать единый бренд.
  •     Ретроспективные исследования типа «случай-контроль» с антиэпилептическими препаратами позволили получить некоторые данные, свидетельствующие о терапевтической неэквивалентности. Учитывая пределы этих исследований (пациенты, которые поменялись брендами, могут каким-то образом отличаться от тех, кто не переключался), данные не являются окончательными. Клинически большинство медицинских работников проявляют осторожность при переходе на непатентованные противоэпилептические препараты.

Заключение о дженериках

Наука биоэквивалентности оценки для дженериков существует в большинстве стран уже более 20 лет с признанным опытом терапевтической эквивалентности. Эти методы оценки были настолько успешными в установлении стандартов на непатентованные лекарственные средства, что они в значительной степени согласуются между всеми основными регуляторами лекарственных средств во всем мире.

Потребители и работники здравоохранения могут быть уверены, что генерические препараты, одобренные в соответствии с этими нормативными актами, действительно являются биоэквивалентными и, следовательно, взаимозаменяемыми с продуктами известных брендов.

Регистрация