30 март 2019
0
Какие типы лекарств существуют и как лекарственные средства действуют? Уникальность данного текста 100.00%

Лекарство

химический агент

Лекарственные средства, любые химические вещества, которые влияют на функционирование живых организмов и организмов (таких как бактерии, грибки и вирусы), которые их заражают. Фармакология, наука о лекарствах, имеет дело со всеми аспектами лекарств в медицине, включая их механизм действия, физические и химические свойства, обмен веществ, терапию и токсичность. Эта статья посвящена принципам действия лекарств и включает обзор различных видов лекарств, которые используются для лечения и профилактики заболеваний человека. 

Когда впервые люди обратили внимание на лекарственные средства?

До середины 19-го века подход к лекарственной терапии был полностью эмпирическим. Это мышление изменилось, когда механизм действия лекарств начал анализироваться с физиологической точки зрения, и когда были проведены некоторые из первых химических анализов природных препаратов. Конец XIX века ознаменовался ростом фармацевтической промышленности и производством первых синтетических лекарств. Химический синтез стал важнейшим источником лечебных препаратов. Ряд терапевтических белков, в том числе определенные антитела, были разработаны с помощью генной инженерии.

Лекарственные средства производят как вредные, так и полезные эффекты, и решения о том, когда и как их использовать в терапевтических целях, всегда включают баланс выгод и рисков. Лекарственные препараты, одобренные для использования человеком, подразделяются на те, которые доступны только по рецепту, и те, которые можно свободно купить без рецепта. Доступность лекарств для медицинского применения регулируется законом.

Медикаментозное лечение является наиболее часто используемым видом терапевтического вмешательства в медицине. Его мощь и универсальность проистекают из того факта, что человеческий организм широко использует химические системы связи для достижения интегрированной функции между миллиардами отдельных клеток. Таким образом, организм очень чувствителен к расчетной химической подрывной деятельности частей этой сети связи, которая происходит при приеме лекарств.

Каков принципы действия лекарственного средства?

Механизмы

За очень немногими исключениями, для того, чтобы лекарство влияло на функцию клетки, между лекарством и некоторым целевым компонентом клетки должно происходить взаимодействие на молекулярном уровне. В большинстве случаев взаимодействие состоит из слабого, обратимого связывания молекулы лекарственного средства, хотя некоторые лекарственные средства могут образовывать прочные химические связи с их сайтами-мишенями, что приводит к длительным эффектам. Можно выделить три типа молекул-мишеней: (1) рецепторы, (2) макромолекулы, которые имеют специфические клеточные функции, такие как ферменты, транспортные молекулы и нуклеиновые кислоты, и (3) мембранные липиды.

Рецепторы

Рецепторы - это белковые молекулы, которые распознают и реагируют на собственные (эндогенные) химические посредники организма, такие как гормоны или нейротрансмиттеры. Молекулы лекарственного средства могут сочетаться с рецепторами, чтобы инициировать ряд физиологических и биохимических изменений. Рецептор-опосредованное лекарственное воздействие включает в себя два различных процесса: связывание, которое представляет собой образование лекарственно-рецепторного комплекса, и активацию рецептора, который смягчает эффект. Термин аффинность описывает тенденцию лекарственного средства связываться с рецептором; Эффективность (иногда называемая внутренней активностью) описывает способность комплекса лекарственное средство-рецептор вызывать физиологический ответ. Вместе сродство и эффективность лекарства определяют его эффективность.

Различия в эффективности определяют, классифицируется ли лекарственное средство, которое связывается с рецептором, как агонист или как антагонист. Препарат, эффективность и сродство которого достаточны для того, чтобы он мог связываться с рецептором и влиять на функцию клеток, является агонистом. Препарат со сродством связываться с рецептором, но без эффективности вызывать ответ, является антагонистом. После связывания с рецептором антагонист может блокировать действие агониста.

Степень связывания лекарственного средства с рецептором может быть измерена непосредственно с помощью радиоактивно меченных лекарств или косвенно выведена из измерений биологического действия агонистов и антагонистов. Такие измерения показали, что следующая реакция в целом подчиняется закону действия массы в его простейшей форме: лекарство + рецептор or комплекс лекарство-рецептор. Таким образом, существует взаимосвязь между концентрацией лекарственного средства и количеством образованного лекарственно-рецепторного комплекса.

Отношение структура-активность описывает связь между химической структурой и биологическим эффектом. Такая взаимосвязь объясняет эффективность различных лекарств и привела к разработке новых лекарств с конкретными механизмами действия. Вклад британского фармаколога сэра Джеймса Блэка в эту область привел к разработке, во-первых, лекарств, которые избирательно блокируют действие адреналина и норадреналина на сердце (бета-блокаторы или бета-адренергические блокирующие агенты) и, во-вторых, лекарств которые блокируют действие гистамина на желудок (H2-блокирующие агенты), оба из которых имеют большое терапевтическое значение.

Рецепторы для многих гормонов и нейротрансмиттеров были выделены и охарактеризованы биохимически. Все эти рецепторы являются белками, и большинство из них включены в клеточную мембрану таким образом, что область связывания обращена к внешней стороне клетки. Это обеспечивает эндогенным химическим веществам более свободный доступ к клетке. Рецепторы для стероидных гормонов (например, гидрокортизонов и эстрогенов) отличаются тем, что находятся в ядре клетки и поэтому доступны только для молекул, которые могут проникать в клетку через мембрану.

Как только лекарство связывается с рецептором, определенные промежуточные процессы должны иметь место, прежде чем эффект лекарства измерим. Известно, что в процессах между активацией рецептора и клеточным ответом участвуют различные механизмы (также называемые рецептор-эффекторное соединение). Среди наиболее важных из них: (1) прямой контроль ионных каналов в клеточной мембране, (2) регуляция клеточной активности с помощью внутриклеточных химических сигналов, таких как циклический аденозин-3 ', 5'-монофосфат (цАМФ) инозитолфосфаты или ионы кальция и (3) регуляция экспрессии генов.

В механизме первого типа ионный канал является частью того же белкового комплекса, что и рецептор, и в него не вовлечены биохимические интермедиаты. Активация рецептора на короткое время открывает трансмембранный ионный канал, и результирующий поток ионов через мембрану вызывает изменение трансмембранного потенциала клетки, что приводит к инициированию или торможению электрических импульсов. Такие механизмы являются общими для нейротрансмиттеров, которые действуют очень быстро. Примеры включают рецепторы для ацетилхолина и других быстрых возбуждающих или ингибирующих веществ-переносчиков в нервной системе, таких как глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

Во втором механизме химические реакции, которые происходят внутри клетки, запускают серию реакций. Рецептор может контролировать приток кальция через внешнюю клеточную мембрану, тем самым изменяя концентрацию свободных ионов кальция в клетке, или он может контролировать каталитическую активность одного или нескольких мембраносвязанных ферментов.

Одним из этих ферментов является аденилатциклаза, которая катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в клетке в цАМФ, который, в свою очередь, связывает и активирует внутриклеточные ферменты, которые катализируют присоединение фосфатных групп к другим функциональным белкам; они могут участвовать в самых разных внутриклеточных процессах, таких как сокращение мышц, деление клеток и проницаемость мембран для ионов. Вторым контролируемым рецептором ферментом является фосфодиэстераза, которая катализирует расщепление мембранного фосфолипида, фосфатидилинозитола, высвобождая внутриклеточный мессенджер инозиттрифосфат. Это вещество, в свою очередь, высвобождает кальций из внутриклеточных запасов, тем самым повышая концентрацию свободных ионов кальция. Регулирование концентрации свободных ионов кальция важно, потому что, подобно цАМФ, ионы кальция контролируют многие клеточные функции. 

В третьем типе механизма, который характерен для стероидных гормонов и связанных с ним лекарств, стероид связывается с рецептором, который состоит в основном из ядерных белков. Поскольку это взаимодействие происходит внутри клетки, агонисты этого рецептора должны иметь возможность пересекать клеточную мембрану. Лекарственно-рецепторный комплекс воздействует на конкретные участки генетического материала дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в ядре клетки, что приводит к увеличению скорости синтеза одних белков и снижению скорости для других. Стероиды, как правило, действуют намного медленнее (часы или дни), чем агенты, которые действуют с помощью любого из двух других механизмов.

Многие опосредованные рецепторами события демонстрируют явление десенсибилизации, что означает, что длительное или повторное введение лекарственного средства оказывает постепенно меньший эффект. К числу сложных вовлеченных механизмов относятся превращение рецепторов в рефрактерное (невосприимчивое) состояние в присутствии агониста, так что активация не может происходить, или удаление рецепторов с клеточной мембраны (подавление регуляции) после длительного воздействия агониста. , Десенсибилизация является обратимым процессом, хотя для восстановления рецепторов после подавления может потребоваться часы или дни. Обратный процесс (повышающая регуляция) происходит в некоторых случаях, когда вводят антагонисты рецептора. Эти адаптивные ответы, несомненно, важны, когда лекарства назначаются в течение определенного периода времени, и они могут частично объяснять феномен толерантности (увеличение дозы, необходимой для получения определенного эффекта), который происходит при терапевтическом применении некоторых лекарств.

Функциональные макромолекулы

Многие лекарства работают не за счет сочетания со специфическими рецепторами, а за счет связывания с другими белками, особенно с ферментами и транспортными белками. Например, физостигмин ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу, которая инактивирует нейротрансмиттер ацетилхолин, тем самым продлевая и усиливая его действия; Аллопуринол ингибирует фермент, который образует мочевую кислоту и поэтому используется при лечении подагры. Транспортные белки важны во многих процессах, и они могут быть мишенями для действия препарата. Например, некоторые антидепрессанты действуют, блокируя поглощение норадреналина или серотонина нервными окончаниями.

Мембранные липиды

Некоторые лекарства производят свои эффекты при взаимодействии с мембранными липидами. Препаратом этого типа является противогрибковый агент амфотерицин В, который связывается со специфической молекулой (эргостеролом), обнаруженной в грибковых клетках. Это связывание приводит к образованию пор в мембране и утечке внутриклеточных компонентов, что приводит к гибели клетки.

Другие виды действия лекарственных средств

Некоторые лекарства действуют без какого-либо прямого взаимодействия с компонентами клетки. Примером является маннит, инертный полисахарид, который действует исключительно благодаря своему осмотическому эффекту. Этот препарат заметно увеличивает выработку мочи, потому что он препятствует реабсорбции воды почечными канальцами. Другим примером является сульфат магния, который действует аналогичным образом в кишечнике и обладает катартическим эффектом.

Судьба лекарств в организме

Доза-ответное отношение лекарства

Эффект, вызываемый лекарством, зависит от концентрации, которая присутствует в месте его действия, и обычно достигает максимального значения, после которого дальнейшее увеличение концентрации не является более эффективным. Полезной мерой является средняя эффективная доза, ED50, которая определяется как доза, дающая ответ, который составляет 50 процентов от максимально достижимой. Значения ED50 обеспечивают полезный способ сравнения потенций лекарств, которые оказывают физиологически сходные эффекты при различных концентрациях. Иногда ответ измеряется с точки зрения доли людей в выборочной совокупности, которые показывают данный ответ «все или ничего» (например, потеря реакции на болезненный стимул или появление конвульсий), а не как непрерывно дифференцированный ответ; как таковой, ED50 представляет дозу, которая вызывает ответ 50 процентов выборочной совокупности. Подобные измерения могут быть использованы в качестве приблизительной оценки токсичности лекарственного средства, результат выражается в виде средней летальной дозы (LD50), которая определяется как доза, вызывающая смертность у 50 процентов группы животных.

Когда лекарственное средство используется терапевтически, важно понимать запас безопасности, который существует между дозой, необходимой для желаемого эффекта, и дозой, которая вызывает нежелательные и, возможно, опасные побочные эффекты. Это соотношение, известное как терапевтический индекс, определяется как соотношение LD50: ED50. В целом, чем меньше этот запас, тем больше вероятность того, что препарат будет вызывать нежелательные эффекты. Терапевтический индекс имеет множество ограничений, в частности тот факт, что LD50 не может быть измерен у людей и, при измерении у животных, является плохим руководством к вероятности нежелательных эффектов у людей. Тем не менее, терапевтический индекс подчеркивает важность запаса прочности, в отличие от эффективности, при определении полезности препарата.

Изменчивость в ответе лекарств

Реакция на конкретную дозу лекарственного средства, вероятно, будет варьироваться, когда его дают разным людям или одному и тому же человеку в разных случаях. Это серьезная проблема, так как это может привести к тому, что обычно эффективная доза лекарства оказывается неэффективной или токсичной в других обстоятельствах. Известно, что многие факторы способствуют этой изменчивости; некоторые важные из них - это возраст, генетика, поглощение, болезненные состояния, лекарственные взаимодействия и лекарственная непереносимость.

Побочные эффекты лекарственных средств

Ни один препарат не является полностью нетоксичным или абсолютно безопасным. Побочные эффекты могут варьироваться от незначительных реакций, таких как головокружение или кожные реакции, до серьезных и даже смертельных последствий. Побочные реакции можно разделить в целом на эффекты, возникающие в результате преувеличения основного действия препарата, которое обычно можно контролировать путем уменьшения дозировки, и эффектов, которые не связаны с основным действием препарата и проявляются лишь в небольшой пропорции. лиц, независимо от дозы. Эффекты последнего типа известны как специфические эффекты и включают в себя некоторые очень тяжелые реакции, такие как внезапный сердечно-сосудистый коллапс или необратимое подавление производства клеток крови. Некоторые реакции этого типа имеют аллергическую основу. Токсические эффекты такого рода, хотя и редкие, непредсказуемы и иногда очень опасны, и они сильно ограничивают полезность многих эффективных лекарств. Лекарственные средства могут вызывать другие виды нежелательных эффектов, таких как вмешательство в развитие плода (тератогенез) или долговременное генетическое повреждение, которое может сделать человека подверженным развитию рака.

Спорадическая и отсроченная природа многих побочных реакций на лекарства и тот факт, что они могут быть непредсказуемыми из испытаний на животных, создают серьезные практические проблемы. Часто такие эффекты обнаруживаются и могут быть обнаружены только после того, как какое-то лекарство было использовано людьми в течение некоторого времени.

Поглощение, распределение, метаболизм и выведение

Чтобы произвести эффект, лекарство должно достичь своего целевого сайта в адекватной концентрации. Это включает в себя несколько процессов, охватываемых общим термином фармакокинетика. В целом, такими процессами являются: (1) введение лекарственного средства, (2) всасывание из места введения в кровоток, (3) распределение в другие части тела, включая целевой участок, (4) метаболическое изменение лекарственное средство и (5) выведение лекарственного средства или его метаболитов.

Важным этапом во всех этих процессах является движение молекул лекарственного средства через клеточные барьеры (например, кишечную стенку, стенки кровеносных сосудов, барьер между кровотоком и мозгом и стенку почечного канальца), которые составляют Основное ограничение свободного распространения молекул лекарств по всему организму. Чтобы преодолеть большинство из этих барьеров, лекарство должно пройти через липидный слой клеточной мембраны. Препараты с высокой степенью липидорастворимости делают это легко; следовательно, они быстро всасываются из кишечника и быстро достигают большинства тканей организма, включая мозг. Они легко проникают в клетки печени (один из основных мест метаболизма лекарств) и, следовательно, могут быстро метаболизироваться и инактивироваться. Они также могут легко пересекать почечные канальцы и, таким образом, имеют тенденцию реабсорбироваться в кровоток, а не выводиться с мочой.

Нелипидорастворимые лекарственные средства (например, многие нервно-мышечные блокирующие препараты) ведут себя по-разному, потому что они не могут легко проникать в клетки. Поэтому они не всасываются из кишечника и не попадают в мозг. Поскольку они могут избежать метаболической деградации в печени, они выводятся с мочой в неизмененном виде. Некоторые из этих лекарств проходят через клеточные мембраны, особенно в печени и почках, с помощью специальных транспортных систем, которые могут быть важными факторами при определении скорости, с которой лекарства метаболизируются и выводятся из организма.

Препараты назначаются двумя основными методами: энтеральным и парентеральным введением. Энтеральное введение включает пищевод, желудок и тонкий и толстый кишечник (то есть желудочно-кишечный тракт). Способы введения включают оральный, сублингвальный (растворение препарата под языком) и ректальный. Парентеральные пути, которые не затрагивают желудочно-кишечный тракт, включают внутривенный (инъекция в вену), подкожный (инъекция под кожу), внутримышечный (инъекция в мышцу), ингаляционный (инфузия через легкие) и чрескожный (всасывание через интактный) кожа).

Абсорбция лекарственных препаратов

После перорального приема препарата всасывание в кровоток происходит в желудке и кишечнике, что обычно занимает от одного до шести часов. Скорость всасывания зависит от таких факторов, как наличие пищи в кишечнике, размер частиц лекарственного препарата и кислотность кишечного содержимого. Внутривенное введение лекарства может привести к эффектам в течение нескольких секунд, что делает его полезным методом неотложной терапии. Подкожная или внутримышечная инъекция обычно дает эффекты в течение нескольких минут, в основном в зависимости от местного кровотока в месте инъекции. Вдыхание летучих или газообразных агентов также дает результаты в течение нескольких минут и в основном используется для анестезирующих агентов.

Распределение лекарственных средств

Кровоток переносит лекарства от места абсорбции к месту назначения, а также к участкам метаболизма или выведения, таким как печень, почки, а в некоторых случаях легкие. Многие лекарства связаны с белками плазмы, и в некоторых случаях более 90 процентов лекарств, присутствующих в плазме, связаны таким образом. Эта связанная фракция инертна. Связывание с белками снижает общую активность лекарства и обеспечивает резервуар для поддержания уровня активного лекарства в плазме крови. Чтобы пройти от кровотока до места назначения, молекулы лекарственного средства должны пересекать стенки кровеносных капилляров. Это происходит быстро в большинстве областей тела. Однако капиллярные стенки головного и спинного мозга являются относительно непроницаемыми, и, как правило, только лекарственные средства с высокой степенью липидорастворимости попадают в мозг в любых заметных концентрациях.

Метаболизм лекарства в организме

Чтобы изменить или остановить биологическую активность лекарства и подготовить его к выводу из организма, оно должно подвергнуться одному из многих различных видов химических превращений. Одним из особенно важных сайтов для этих действий является печень. Метаболические реакции в печени катализируются энзимами, расположенными в системе внутриклеточных мембран, известной как эндоплазматическая сеть. В большинстве случаев образующиеся метаболиты менее активны, чем исходный препарат; однако, есть случаи, когда метаболит столь же активен, как и даже более активен, чем родитель. В некоторых случаях токсические эффекты лекарств производятся метаболитами, а не исходным препаратом.

Многие виды реакций катализируются ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, включая окисление, восстановление, добавление или удаление химических групп и расщепление лабильных (химически нестабильных) связей. Продукт часто менее растворим в липидах, чем родительский, и, следовательно, быстрее выводится с мочой. Многие из причин изменчивости в ответах лекарств отражают изменения в активности ферментов, метаболизирующих лекарства. Конкуренция за тот же фермент, метаболизирующий лекарственные средства, также является источником ряда лекарственных взаимодействий.

Утилизация лекарственных препаратов из организма

Основной путь выведения лекарств - через почки; Однако летучие и газообразные агенты выводятся из легких. Небольшие количества лекарств могут попадать в пот, слюну и грудное молоко, причем последнее потенциально важно для кормящих матерей. Хотя некоторые лекарства выводятся с мочой в основном без изменений, большинство из них метаболизируются первыми. Первая стадия выведения включает пассивную фильтрацию плазмы через структуры в почках, называемые клубочками, через которые молекулы лекарственного средства проходят свободно. Таким образом, лекарственное средство достигает почечных канальцев, где может активно или пассивно реабсорбироваться или проникать в мочу. Многие факторы влияют на скорость почечной экскреции лекарств, важными из которых являются связывание с белками плазмы (что препятствует их прохождению через клубочковый фильтр) и кислотность мочи (которая может влиять на скорость пассивной реабсорбции лекарства, изменяя состояние его ионизации. ).

Время действия лекарственных препаратов

Повышение и понижение концентрации лекарственного средства в плазме крови с течением времени определяет направление действия большинства лекарств. Если лекарство вводится перорально, можно выделить две фазы: фазу абсорбции, ведущую к пику концентрации в плазме, и фазу элиминации, которая происходит, когда лекарство метаболизируется или выводится из организма.

В терапевтических целях часто необходимо поддерживать концентрацию в плазме в определенных пределах в течение определенного периода времени. Если период полураспада в плазме (t1 / 2) - время, необходимое для того, чтобы концентрация в плазме упала до 50 процентов от ее начального значения, - велик, дозы можно назначать с относительно большими интервалами (например, один раз в день), но Если время t1 / 2 короткое (менее чем около 24 часов), более частые дозы будут необходимы.

Типы лекарств

Лекарственные средства, используемые в медицине, обычно делятся на классы или группы в зависимости от их применения, их химической структуры или механизмов действия. Эти разные системы классификации могут вводить в заблуждение, поскольку каждый препарат может быть включен в несколько классов. Различия, однако, особенно полезны для врачей и исследователей. Например, когда пациент испытывает неблагоприятную реакцию на лекарство, эти системы классификации позволяют врачу легко идентифицировать агент, который имеет сопоставимую эффективность, но другую структуру или механизм действия. Кроме того, знание химической структуры лекарств облегчает поиск новых и потенциально более эффективных и безопасных лекарств.

В следующих разделах представлен общий обзор некоторых основных типов лекарств, сгруппированных по болезням или тканям или системам человека, на которые они воздействуют. Этот список не является исчерпывающим, учитывая, что количество разработанных лекарств огромно, и исследования по ним продолжаются. Однако дополнительную информацию можно найти в отдельных статьях, посвященных различным классам лекарств и самим отдельным лекарствам.

Антимикробные лекарственные препараты

Антимикробные лекарственные средства могут использоваться для профилактики (профилактики) или лечения заболеваний, вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими или гельминтами. Эти агенты обычно бывают трех типов: (1) синтетические химические вещества, (2) химические вещества или продукты метаболизма, полученные из микроорганизмов, и (3) химические вещества, полученные из растений. Антимикробные агенты часто эффективны против конкретного микроорганизма или группы близкородственных микроорганизмов, и они часто не влияют на клетки-хозяева (например, человека). Ряд антимикробных соединений, однако, оказывает значительное токсическое действие на людей, но они используются, потому что они имеют благоприятный химиотерапевтический индекс (количество, необходимое для терапевтического эффекта, ниже количества, которое вызывает токсический эффект). Феномен резистентности, при котором инфекционные агенты развивают способность избегать воздействия лекарств, требует постоянного поиска различных агентов. Увеличение устойчивости к противомикробным препаратам стало результатом их широкого и иногда неизбирательного применения (см. Также устойчивость к антибиотикам).

Лекарственные средства центральной нервной системы

Несколько основных групп лекарств, в частности анестетики и психиатрические препараты, воздействуют на центральную нервную систему. Эти агенты часто вводят для того, чтобы вызвать изменения в физическом ощущении, поведении или психическом состоянии. Общие анестетики, например, вызывают временную потерю сознания, позволяя хирургам оперировать пациента без ощущения боли. Местные анестетики, с другой стороны, вызывают потерю чувствительности только в одной области тела, блокируя проводимость в нервах в месте инъекции и рядом с ним.

Лекарственные средства, которые влияют на работу нейротрансмиттерных систем в головном мозге, могут глубоко влиять и изменять поведение пациентов с психическими расстройствами. Психиатрические препараты, которые влияют на настроение и поведение, могут быть классифицированы как средства против беспокойства, антидепрессанты, антипсихотики или антиманикаторы.

Сердечно-сосудистые лекарственные препараты

Сердечно-сосудистые препараты влияют на функцию сердца и кровеносных сосудов. Учитывая относительно высокую распространенность некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию (высокое кровяное давление) и атеросклероз (закаливание артерий, вызванное, главным образом, отложением жира на внутренних стенках артерий), эти агенты обязательно входят в число самых распространенных используемые лекарства в медицине. Они часто классифицируются в соответствии с тканями, на которые они действуют, и конкретными действиями, которые они производят. Таким образом, существуют лекарства, которые воздействуют на сердце и отличаются также своей способностью изменять частоту сердечных сокращений, силу сокращения сердечной мышцы или регулярность сердечных сокращений. Существует также ряд лекарств, которые воздействуют на кровеносные сосуды, обычно вызывая сужение сосудов (для повышения кровяного давления) или для расслабления (для снижения кровяного давления). (Для получения подробной информации об этих агентах см. Сердечно-сосудистые препараты и сердечно-сосудистые заболевания.)

Лекарственные средства, влияющие на кровь

Лекарственные средства могут также влиять на саму кровь, например, активируя или ингибируя ферменты, участвующие в образовании сгустков (тромбов) в кровеносных сосудах. Тромбы образуются, когда кровеносные сосуды повреждены, например, в результате ранения или накопления вредных веществ (например, жира, холестерина, воспалительных веществ) на внутренних стенках сосудов. Тромбы дополнительно определяются их прилипанием к стенкам сосудов, что в случае такого состояния, как атеросклероз, может привести к тромбозу, при котором тромб частично препятствует потоку крови через сосуд. Когда часть тромба разрывается, циркулирующий сгусток становится известным как эмболия. Эмбол проходит в кровоток и может застрять в артерии, блокируя (перекрывая) кровоток. Это может привести к инфаркту или инсульту. Антикоагулянты, антиагреганты и фибринолитические препараты в некоторой степени влияют на процесс свертывания крови; Эти классы препаратов отличаются своими уникальными механизмами действия.

Другие лекарственные препараты, действующие на кровь, включают гиполипидемические препараты (или гиполипидемические средства) и антианемические препараты. Первые используются при лечении гиперлипидемии (высокий уровень липидов в сыворотке), что часто связано с повышенным уровнем холестерина; примеры включают широко назначаемые статины (ингибиторы HMG-CoA редуктазы). Антианемические агенты увеличивают количество эритроцитов или количество гемоглобина (белок, переносящий кислород) в крови - дефицит, лежащий в основе анемии.

Лекарственные препараты пищеварительной системы

Лекарственные средства могут воздействовать на пищеварительную систему, влияя на действия непроизвольных мышц (подвижность) и, таким образом, изменяя движение или изменяя секрецию пищеварительных соков или опорожнение желудка. Некоторые примеры основных групп пищеварительных лекарств включают противодиарейные лекарства, слабительные, противорвотные, рвотные средства, ингибиторы протонной помпы и антациды.

Лекарственные средства репродуктивной системы

Несколько участков в репродуктивной системе либо уязвимы для химических веществ, либо могут подвергаться манипуляциям с лекарственными средствами. В центральной нервной системе чувствительные участки включают в себя гипоталамус (и смежные области мозга) и переднюю долю гипофиза. Уязвимые области вне мозга включают гонады (то есть яичники у женщины и яички у мужчины), матку у женщины и предстательную железу у мужчины.

Организм имеет анатомические или физиологические барьеры, которые, как правило, защищают репродуктивную систему. Так называемый плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер препятствуют определенным химическим веществам, хотя оба они позволяют большинству жирорастворимых химических веществ проходить. Препараты, которые являются более растворимыми в воде и обладают более высокой молекулярной массой, как правило, не проникают через плацентарный или гематоэнцефалический барьер. Кроме того, если лекарственное средство связывается с большой молекулой, такой как переносимый кровью белок, оно с меньшей вероятностью попадет в яички или с меньшей вероятностью вступит в контакт с плодом. Если плод подвергается воздействию определенных лекарств в матке, возможно развитие аномалий; эти токсичные вещества описаны как тератогенные (буквально «производящие монстров»). Седативный и противорвотный агент талидомид и противосудорожное средство фенитоин являются печально известными примерами тератогенов. Женщинам часто советуют избегать всех лекарств (включая никотин) во время беременности, если только это лекарство не является проверенным и необходимым. Лекарственные средства, принимаемые мужчинами, могут быть тератогенными, если они повреждают генетический материал (хромосомы) сперматозоидов. По-видимому, существует небольшой барьер для химикатов или лекарств, если они попадают в грудное молоко или сперму.

Лекарственные средства эндокринной системы

Контроль над большинством функций организма осуществляется нервной системой и эндокринной системой, которые составляют две основные коммуникационные системы организма. Они функционируют в строго скоординированном виде, каждый из которых зависит от другого для его правильной работы. Общее поведение организма связано с постоянным движением как нервных, так и гормональных сигналов, которые принимаются и реагируются соответствующими тканями. Действия центральной нервной системы и желез внутренней секреции сами зависят от контроля обратной связи посредством нервных и гормональных стимулов. Этот контроль связан с токсичностью гормонов при терапевтическом использовании, потому что длительное использование определенных гормонов или их аналогов таким способом может подавить, иногда необратимо, выработку эндогенного гормона соответствующей железой.
оральная контрацепция - оральные контрацептивы
рис. 1 Оральная контрацепция - оральные контрацептивы.

Природные гормоны относятся только к нескольким химическим классам. Большинство из них полипептиды; некоторые являются производными аминокислот (гормоны адреналина, норэпинефрина, дофамина или щитовидной железы). Некоторые являются стероидами (половые гормоны и гормоны коры надпочечников). Полипептидные и аминокислотные гормоны вызывают их действие, воздействуя на рецепторы клеточных мембран, которые особенно чувствительны к их действию. Стероидные гормоны проникают в клеточную мембрану и взаимодействуют с рецепторами специфических связывающих белков, которые затем воздействуют на ядро клетки, модифицируя синтез белка. Методы технологии рекомбинантных ДНК начали предоставлять улучшенные методы для получения большого количества дефицитных человеческих гормонов в чистом виде.

Функции гормонов делятся на три основные категории: (1) морфогенез, который представляет собой процесс, который использует гормоны для регуляции роста, дифференцировки и созревания организма (например, развитие вторичных половых признаков под влиянием яичников или яичек гормоны), (2) гомеостаз или метаболическая регуляция, при которой гормоны используются для поддержания динамического равновесия компонентов организма, таких как жиры, углеводы, белки, электролиты и вода, и (3) функциональной интеграции, посредством чего гормоны регулируют или усиливают функции нервной системы и модели поведения (например, влияние половых гормонов на сексуальную активность и поведение матери).

Терапевтическое использование гормонов касается, прежде всего, заместительной терапии при дефицитных состояниях (например, дефицит глюкокортикоидов при болезни Аддисона). Однако гормоны и их аналоги и антагонисты могут использоваться для различных дополнительных целей, например, для местного применения кортикостероидов для контроля дерматита и оральных контрацептивов для контроля овуляции.

Лекарственные средства для почечной системы

Почка главным образом связана с поддержанием объема и состава жидкостей организма. Таким образом, лекарственные средства, которые влияют на почечную систему, обычно изменяют уровни жидкости в организме, часто облегчая либо выведение, либо задержку жидкости за счет изменения концентрации растворенных веществ в жидкости.

Почки работают путем неселективной фильтрации крови под давлением в миллионах маленьких единиц, называемых клубочками. Клубочки содержатся в нефронах, так называемых функциональных единицах почек. Нефроны можно разделить на отдельные области, в которых абсорбционные процессы различны: проксимальные канальцы, ведущие непосредственно от клубочка; петля Генле; дистальный канальец, ведущий от петли; и сборный канал. Эти процессы лежат в основе способности почек образовывать один литр фильтрата каждые восемь минут; 99 процентов этого объема обычно реабсорбируются, если не было избыточного потребления жидкости.

Ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид и метазоламид, подавляют реабсорбцию бикарбоната натрия в проксимальных канальцах путем ингибирования фермента карбоангидразы, который участвует в реабсорбции бикарбоната. Образование мочи повышено. Моча, которая богата бикарбонатом натрия и является щелочной, также имеет повышенную концентрацию ионов калия, что может привести к серьезной потере калия из организма (гипокалиемия).

Диуретики освобождают организм от жидкости, которая накапливается в отеках (накопление жидкости в организме с растворенными растворами в межклеточных пространствах соединительной ткани), вмешиваясь в механизмы транспорта растворенного вещества, увеличивая тем самым выработку мочи. Диуретики, которые действуют в петле Генле, производят быстрый пик экскреции мочи (диурез), который затем уменьшается по мере выделения лекарств и из-за компенсаторных факторов из-за потери жидкости. Эти диуретики выводят из организма хлорид натрия (соль) и косвенно влияют на механизмы, с помощью которых вода реабсорбируется из собирательного протока. Следовательно, образуются большие объемы разбавленной мочи, содержащей ионы натрия, калия и хлорида. Петлевые диуретики также называют диуретиками с высокими потолками, потому что они могут вызывать дополнительный уровень диуреза сверх максимального, производимого другими классами мочегонных препаратов. Примерами этого класса являются фуросемид, этакриновая кислота и буметанид. Петлевые диуретики используются при лечении отека легких, связанного с застойной сердечной недостаточностью. Основным побочным эффектом этих препаратов является гипокалиемия.

Тиазидный класс диуретиков, которые широко используются при лечении гипертонии, препятствует реабсорбции соли в первой части дистального канальца. Легкий диурез приводит к тому, что ионы натрия, калия и хлорида выводятся с мочой. Примерами этих препаратов являются хлоротиазид и гидрохлоротиазид.

Надпочечник выделяет гормон альдостерон, который способствует абсорбции натрия в последней части дистального канальца. Его функция заключается в повышении удержания натрия в истощенных состояниях натрия. Однако уровни альдостерона могут быть аномально высокими при гиперальдостеронизме и гипертонии. Такие лекарства, как спиронолактон, действуют как антагонисты альдостерона и конкурируют с ним за место его действия в дистальных канальцах. Как и у большинства антагонистов, спиронолактон не имеет прямого действия, а просто предотвращает действие гормона, тем самым корректируя избыточную реабсорбцию натрия.

В последней части дистального канальца имеются механизмы, которые обменивают один ион на другой; например, натрий обменивается на калий и водород. Натрий абсорбируется через стенку канальца, а калий и водород добавляются в мочу. Таким образом, диуретики, такие как тиазиды, петлевые диуретики и ингибиторы карбоангидразы, которые предотвращают поглощение натрия в ранних отделах нефрона, вызывают необычайно большую нагрузку натрия, доставляемую в дистальные канальцы, где натрий может быть заменен на другие ионы. , особенно калия, и реабсорбируется с мочой. В результате организм теряет большое количество ионов калия, что серьезно, если потеря превышает способность диеты восстановить его. Истощение калия приводит к нарушению нервно-мышечной функции и к нарушениям работы сердца, а также к другим серьезным последствиям. Калийсберегающие диуретики блокируют обменные процессы в дистальных канальцах и таким образом предотвращают потерю калия. Иногда используется смесь диуретиков, в которой тиазид принимается вместе с калийсберегающим диуретиком для предотвращения избыточной потери калия. В других случаях потеря калия может быть восполнена путем приема пероральных добавок калия в форме хлорида калия.

Осмотические диуретики (например, маннит) представляют собой вещества, которые имеют низкую молекулярную массу и фильтруются через клубочек. Они ограничивают реабсорбцию воды в канальце. Осмотические диуретики нельзя реабсорбировать с мочой, поэтому они создают ситуацию неравновесия по всей мембране канальца. Для поддержания нормального осмотического давления вода перемещается через мембрану, увеличивая объем мочи.

В некоторых ситуациях желательно изменить кислотность или щелочность мочи, обычно, чтобы способствовать потере токсических веществ из организма. Моча может стать более щелочной, давая соли бикарбоната или цитрата натрия. Это может быть сделано более кислым, давая хлорид аммония.

Дерматологические лекарственные препараты

Немногие лекарства быстро всасываются через неповрежденную кожу. Фактически кожа эффективно задерживает диффузию и испарение даже воды, кроме как через потовые железы. Однако есть несколько заметных исключений (например, скополамин и нитроглицерин) и случаи, когда усилитель проникновения (например, диметилсульфоксид) служит в качестве носителя для лекарственного средства.

Несколько факторов влияют на транспортировку лекарств через кожу (трансдермальное проникновение) после их местного применения. Абсорбция лекарств через кожу усиливается, если лекарство хорошо растворяется в жирах (липидах) подкожного слоя. Добавление воды (гидратация) в роговой слой (самый внешний слой кожи) значительно усиливает трансдермальное движение кортикостероидов (противовоспалительных стероидов) и некоторых других местно применяемых агентов.

Гидратация может быть осуществлена путем обертывания соответствующей части тела пластиковой пленкой, тем самым способствуя кожному всасыванию. Если эпителиальный слой был удален или обесцвечен в результате истирания или ожогов или если на него повлияло заболевание, проникновение лекарственного средства может происходить быстрее. Лекарственное средство будет распределяться или распределяться между растворителем и липидами кожи в соответствии с растворимостью растворителя в воде или липидах. Местное всасывание лекарств облегчается, когда они растворяются в растворителях, которые растворимы как в воде, так и в липидах.

Местное применение препаратов обеспечивает прямое, локализованное воздействие на конкретный участок кожи. Когда лекарства наносятся местно на кожу, они могут растворяться в различных средствах или составах, начиная от простых растворов и заканчивая жирными мазями. Конкретный тип используемого дермального состава (например, порошок, мазь) частично зависит от типа поражения кожи или процесса заболевания.

Накожные лекарства могут уменьшить зуд, оказать сужающее или вяжущее действие на поры, или растворить или удалить эпидермальные слои. Другие фармакологические эффекты от препаратов местного применения включают антибактериальное, противовоспалительное, противогрибковое и противопаразитарное действие. Анальгетические бальзамы (например, масло Wintergreen или метилсалицилат) используются местно для облегчения незначительных мышечных болей.

На кожу могут воздействовать другие средства, включая солнцезащитные средства, фотосенсибилизирующие препараты и пигментные агенты (псоралены). Солнцезащитные экраны, которые действуют как барьеры для солнечного света, блокируя, рассеивая или иным образом отражая свет, включают такие агенты, как парааминобензойная кислота. Другие химические вещества (например, каменноугольная смола) действуют в сочетании с солнечным светом на кожу для достижения высокой чувствительности к солнечному свету (фотосенсибилизация). Препараты, способные вызывать фотосенсибилизацию, обычно оказывают свое влияние после поглощения световой энергии. Например, местное или системное введение метоксалена или триоксалена перед воздействием ультрафиолетового излучения Солнца увеличивает выработку меланинового пигмента в коже. Эти и другие псоралены были использованы при лечении витилиго при кожных заболеваниях, чтобы восстановить беловатые пятна, которые обычно встречаются на руках и лице.

Трансдермальное применение лекарств также может достигать системного, а не местного эффекта. Введение лекарственного средства через кожу не только минимизирует метаболизм лекарственного средства до того, как оно достигнет остальной части тела, но также устраняет высокие и низкие уровни в крови, связанные с пероральным введением. Основным ограничением чрескожного введения лекарств является то, что через кожу можно вводить только небольшое количество лекарств.

При трансдермальном введении лекарственного средства используются различные структуры, из которых распространяется лекарственное средство. Скорость высвобождения лекарственного средства определяется свойствами синтетической мембраны носителя и разницей в концентрации лекарственного средства на мембране. Поскольку анатомический сайт может влиять на эту скорость, тестирование для наиболее подходящих мест размещения проводится для каждого препарата. Примерами трансдермальных препаратов являются нитроглицерин в импрегнированных дисках, нанесенных на верхнюю часть груди или плечо, и скополамин (препарат, используемый для лечения укачивания и тошноты) в полимерном устройстве, применяемом за ухом.

Препараты могут применяться на слизистых оболочках, включая конъюнктиву, рот, носоглотку, влагалище, толстую кишку, прямую кишку, мочеиспускательный канал и мочевой пузырь. Они могут либо оказывать локальное действие, либо попадать в кровоток, чтобы действовать в другом месте. Примеры включают нитроглицерин, который всасывается из-под языка (сублингвально), чтобы воздействовать на сердце и облегчать боль в пояснице, и ацетаминофен, анальгетик, иногда принимаемый в суппозиториях. Носовая инсуффляция или ингаляция включает местное нанесение лекарственного средства на слизистые оболочки носа для достижения системного действия. Это представляет собой эффективный путь доставки антидиуретического гормона (вазопрессина) и его аналогов при лечении несахарного диабета. Были предприняты относительно неудачные попытки получить гормоны с большей молекулярной массой, такие как инсулин или гормон роста, чтобы проникнуть в слизистые оболочки полости носа и, таким образом, избежать необходимости вводить такие гормоны. Хотя некоторые лекарственные средства могут быть успешно применены к слизистым оболочкам, местное нанесение лекарств на кожу представляет собой более распространенный и важный терапевтический способ введения.
ацетаминофен - Четыре 500-мг ацетаминофеновые суппозитории
рис. 2 Ацетаминофен - Четыре 500-мг ацетаминофеновые суппозитории.

Лекарственные средства, влияющие на мышцы

Лекарства, влияющие на гладкую мускулатуру

Гладкая мышца, которая обнаруживается главным образом во внутренних органах тела и подвергается непроизвольным, часто ритмичным сокращениям, которые не зависят от внешних нервных импульсов, обычно демонстрирует широкую чувствительность к лекарственным средствам по сравнению с поперечно-полосатой мышцей. Большинство лекарств, которые стимулируют или ингибируют сокращение гладких мышц, делают это путем регулирования концентрации внутриклеточного кальция, который участвует в инициации процесса сокращения. Но также участвуют и другие внутриклеточные мессенджеры, такие как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (см. Раздел «Принципы действия препарата»).

Лекарственные средства, такие как агонисты адренорецепторов, мускариновые агонисты, нитраты и блокаторы кальциевых каналов, влияют на гладкую мускулатуру. Гормоны также могут влиять на работу гладких мышц. Помимо гистамина, агенты, известные как местные гормоны, являются простаноидами. Простаноиды (например, простагландины) и лейкотриены (связанная группа липидов) получают ферментативным синтезом из одной из трех 20-углеродных жирных кислот, наиболее важной из которых является арахидоновая кислота. Эти вещества важны, особенно при выработке реакции тканей на повреждение. Среди наиболее важных мест их действия - гладкая мускулатура бронхов и матки. Например, лейкотриены являются мощными бронхоконстрикторами, и считается, что они синтезируются и высвобождаются во время приступов астмы. Некоторые препараты для лечения астмы блокируют связывание лейкотриенов с их рецептором. Например, зилеутон блокирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены путем ингибирования фермента 5-липоксигеназы.

Простагландины в незначительных количествах оказывают широкий спектр физиологических воздействий практически на все системы организма. Простагландины E1 и E2 являются дилататорами, а простагландины серии F являются бронхоконстрикторами. Простагландин Е1 также расширяет кровеносные сосуды, и его иногда вводят путем внутривенной инфузии для лечения заболеваний периферических сосудов. Большинство простагландинов вызывают сокращение матки, и их иногда назначают для начала родов.

Алкалоиды спорыньи производятся паразитарным грибом, который растет на зерновых культурах. Среди многих биологически активных компонентов спорыньи эрготамин и эргоновин являются наиболее важными. Основным эффектом эрготамина является сужение кровеносных сосудов, иногда настолько сильное, что вызывает гангрену пальцев рук и ног. Дигидроэрготамин, производное, может применяться при лечении мигрени. Эргоновин оказывает гораздо меньшее влияние на кровеносные сосуды, но сильнее на матку. Это может вызвать аборт, хотя и ненадежно. Его основное назначение - способствовать сильному сокращению матки сразу после родов, что снижает вероятность кровотечений.

Лекарственные средства, которые влияют на скелетные мышцы

Скелетные мышцы сокращаются в ответ на электрические импульсы, которые проходят вдоль двигательных нервных волокон, возникающих в головном или спинном мозге. Моторные нервные волокна достигают мышечных волокон в местах, называемых концевыми пластинками двигателя, которые расположены примерно посередине каждого мышечного волокна и хранят пузырьки нейротрансмиттера ацетилхолина (эта встреча нервных и мышечных волокон известна как нервно-мышечное соединение). Сократительный механизм скелетных мышц влечет за собой связывание ацетилхолина с никотиновыми рецепторами на мембранах мышечных волокон. Связывание ацетилхолина приводит к открытию ионных каналов и позволяет локальному притоку положительно заряженных ионов в мышечное волокно, в конечном итоге вызывая сокращение мышцы. Поскольку этот механизм относительно нечувствителен к действию лекарств, наиболее важная группа лекарств, влияющих на нервно-мышечное соединение, действует на (1) высвобождение ацетилхолина, (2) рецепторы ацетилхолина или (3) фермент ацетилхолинэстеразу (которая обычно инактивирует ацетилхолин для прекращения мышц сокращение волокон).

Ботулинический токсин вызывает нервно-мышечный паралич, блокируя высвобождение ацетилхолина. Существует несколько препаратов, способствующих высвобождению ацетилхолина, в том числе тетраэтиламмоний и 4-аминопиридин. Они работают, блокируя калиевые селективные каналы в нервной мембране, тем самым продлевая электрический импульс в нервном окончании и увеличивая количество выделяемого ацетилхолина. Это может эффективно восстановить передачу при определенных условиях, но эти препараты недостаточно избирательны, чтобы их действия могли найти терапевтическое применение.

Нейромышечные блокирующие препараты воздействуют на рецепторы ацетилхолина и делятся на две отдельные группы: недеполяризующие (конкурентные) и деполяризующие блокирующие агенты. Конкурентные нейромышечные блокирующие препараты действуют как антагонисты рецепторов ацетилхолина, снижая эффективность ацетилхолина в создании потенциала концевой пластинки. Когда амплитуда потенциала концевой пластины падает ниже критического уровня, он не может инициировать импульс в мышечном волокне, и передача блокируется. Наиболее важным конкурентным блокирующим препаратом является тубокурарин, который является активным компонентом кураре, лекарством с длительной историей и одним из первых лекарств, действие которого было проанализировано с физиологической точки зрения. Клод Бернар, французский физиолог 19-го века, показал, что кураре вызывает паралич, блокируя передачу между нервом и мышцей, не влияя непосредственно на нервную проводимость или сокращение мышц. Кураре является продуктом растений (в основном видов Чондодендрона и Стрихно), которые произрастают в основном в Южной Америке и использовались там в течение многих столетий в качестве ядовитой стрелы.

Тубокурарин был использован в анестезии для достижения необходимого уровня мышечной релаксации. Это дано внутривенно, и паралич длится в течение приблизительно 20 минут, хотя некоторая мышечная слабость сохраняется в течение нескольких часов. После того, как это было дано, искусственная вентиляция необходима, потому что дыхание парализовано. Тубокурарин имеет тенденцию снижать кровяное давление, блокируя передачу в симпатических ганглиях, и, поскольку он может выделять гистамин в тканях, он также может вызывать сужение бронхов. Доступны синтетические лекарственные средства, которые имеют меньше нежелательных эффектов, например, галламин и панкуроний.

Антихолинэстеразы могут обратить действие конкурентных нервно-мышечных блокирующих препаратов, которые ингибируют быстрое разрушение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении и тем самым усиливают его действие на мышечное волокно. Обычно это имеет небольшой эффект, но в присутствии конкурентного нервно-мышечного блокирующего агента передача может быть восстановлена. Это обеспечивает полезный способ прекращения паралича, вызванного тубокурарином или подобными препаратами, в конце хирургических процедур. Неостигмин часто используется для этой цели, и одновременно вводится антимускариновое лекарственное средство для предотвращения парасимпатических эффектов, которые усиливаются, когда ацетилхолин действует на мускариновые рецепторы.

Антихолинэстеразные препараты также полезны при лечении миастении, при которой прогрессирующий нервно-мышечный паралич возникает в результате образования антител против белка рецептора ацетилхолина. Количество функциональных рецепторов в нервно-мышечном соединении уменьшается до такой степени, что передача прекращается. Антихолинэстеразные препараты эффективны в этом состоянии, потому что они усиливают действие ацетилхолина и обеспечивают возможность передачи, несмотря на потерю рецепторов; они не влияют на основной процесс заболевания. Неостигмин и пиридостигмин являются наиболее часто используемыми лекарственными средствами, поскольку они, по-видимому, оказывают большее влияние на нервно-мышечную передачу, чем на другие холинергические синапсы, и это вызывает меньше нежелательных побочных эффектов. Иммунный механизм, ответственный за несоответствующую выработку антител против рецептора ацетилхолина, не совсем понятен, но этот процесс можно частично контролировать путем лечения стероидами или иммунодепрессантами, такими как азатиоприн.

Деполяризующие нервно-мышечные блокирующие препараты, из которых сукцинилхолин является важным примером, действуют более сложным образом, чем недеполяризующие или конкурентные агенты. Сукцинилхолин оказывает действие на концевую пластину подобно действию ацетилхолина. При системном приеме он вызывает устойчивую деполяризацию концевой пластинки, которая сначала стимулирует мышечные волокна по всему телу, вызывая генерализованное подергивание мышц. Однако в течение нескольких секунд сохраняющаяся деполяризация приводит к тому, что мышечные волокна становятся не возбудимыми и, следовательно, не способны реагировать на нервную стимуляцию. Паралич длится всего несколько минут, потому что препарат быстро инактивируется холинэстеразой в плазме. Сукцинилхолин часто используется для быстрого возникновения паралича в начале хирургического вмешательства (а затем его дополняют конкурентным блокирующим средством) или для коротких процедур. Он широко используется, несмотря на ряд недостатков. Генерализованные мышечные боли обычно испытывают в течение одного или двух дней после выздоровления. Что еще более серьезно, небольшая часть людей (около 1 на 3000) имеет аномальную холинэстеразу в плазме и может оставаться парализованной в течение длительного времени. Сукцинилхолин также вызывает высвобождение ионов калия из мышц и увеличение концентрации калия в плазме. Это происходит особенно у пациентов с тяжелыми ожогами или травмами, у которых это может привести к потенциально опасным сердечным нарушениям. Еще одной опасностью является развитие злокачественной гипертермии, внезапного повышения температуры тела, вызванного усилением метаболизма тканей. Это условие очень редкое, но оно часто смертельно, если не лечить достаточно быстро.

Автономные лекарственные препараты нервной системы

Вегетативная нервная система контролирует непроизвольные процессы желез, крупных внутренних органов, сердечной мышцы и кровеносных сосудов. Он разделен функционально и анатомически на симпатическую и парасимпатическую системы, которые связаны с реакцией «сражайся или беги» или с отдыхом и сохранением энергии, соответственно.

Современное фармакологическое понимание вегетативной нервной системы возникло из нескольких ключевых идей, сделанных в начале 20-го века. Первый из них произошел в 1914 году, когда британский физиолог сэр Генри Дейл предположил, что ацетилхолин является нейромедиатором в синапсе между преганглионарными и постганглионарными симпатическими нейронами, а также на концах постганглионарных парасимпатических нервов. (Преганглионарные нейроны происходят из центральной нервной системы, тогда как постганглионарные нейроны лежат вне центральной нервной системы.) Он показал, что ацетилхолин может вызывать многие из тех же эффектов, что и прямая стимуляция парасимпатических нервов. Твердые доказательства того, что ацетилхолин на самом деле был нейротрансмиттером, появились в 1921 году, когда немецкий физиолог Отто Лоуи обнаружил, что стимуляция вегетативных нервов в сердце лягушки вызывала выброс вещества, позднее идентифицированного как ацетилхолин, что замедляло ритм второе сердце, наполненное жидкостью из первого. Аналогичное прямое доказательство высвобождения симпатического нейротрансмиттера, позднее показанного как норадреналин (норадреналин), было получено американским физиологом Уолтером Кэнноном в 1921 году.

Как ацетилхолин, так и норэпинефрин действуют на более чем один тип рецепторов. Дейл обнаружил, что два посторонних вещества, никотин и мускарин, каждое может имитировать некоторые, но не все, парасимпатические эффекты ацетилхолина. Никотин стимулирует клетки скелетных мышц и симпатических ганглиев. Мускарин, однако, стимулирует рецепторные сайты, расположенные только на стыке постганглионарных парасимпатических нейронов и органа-мишени. Мускарин замедляет работу сердца, повышает секрецию биологических жидкостей и подготавливает организм к пищеварению. Поэтому Дейл классифицировал многие действия ацетилхолина на никотиновые и мускариновые эффекты. Препараты, которые влияют на активность ацетилхолина, включая атропин, скополамин и тубокураин, известны как холинергические препараты (см. Раздел «Препараты, влияющие на скелетные мышцы»).
Атропиновые шприцы на военном распределительном пункте в Тель-Авиве в сентябре 2002 года. Атропин можно использовать в качестве противоядия для отравления фосфорорганическими нервными токсинами, такими как табун сарин
рис. 3  Атропиновые шприцы на военном распределительном пункте в Тель-Авиве. Атропин можно использовать в качестве противоядия для отравления фосфорорганическими нервными токсинами, такими как табун сарин.

Аналогичный анализ симпатических эффектов норадреналина, адреналина и родственных лекарств был проведен американским фармакологом Раймоном Алквистом, который предположил, что эти агенты действуют на два основных рецептора. Считается, что рецептор, который активируется нейротрансмиттером, высвобождаемым адренергическим нейроном, является адренорецептором. Алквист назвал два вида адренорецепторов альфа (α) и бета (β). Эта теория была подтверждена, когда сэр Джеймс Блэк разработал новый тип лекарственного средства, селективного для β-адренорецептора.

Как α-адренорецепторы, так и β-адренорецепторы подразделяются на подклассы: α1 и α2; β1, β2 и β3. Эти подтипы рецепторов были обнаружены по их реакциям на специфические агонисты и антагонисты, что дало важные ориентиры для разработки новых лекарств. Например, сальбутамол был открыт как специфический агонист β2-адренорецепторов. Он используется для лечения астмы и является значительным улучшением по сравнению с его предшественником изопротеренолом; Поскольку активность изопротеренола не является специфической, он действует на β1-адренорецепторы, а также на β2-адренорецепторы, что приводит к сердечным эффектам, которые иногда опасны. Сальбутамол и другие агенты, которые действуют на адренорецепторы, включая альбутерол, эфедрин и имипрамин, известны как адренергические препараты.

Противораковые лекарственные средства

Противораковые препараты - это агенты, которые проявляют активность против злокачественных заболеваний. Они включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, натуральные продукты и гормоны, а также ряд других химических веществ, которые не попадают в эти дискретные классы, но способны предотвращать репликацию раковых клеток и, таким образом, используются для лечения рака.

Гормоны используются в основном при лечении рака молочной железы и половых органов. Эти ткани требуют гормонов, таких как андрогены, прогестины или эстрогены для роста и развития. Противодействуя этим гормонам с помощью антагонизирующего гормона, рост этой ткани ингибируется, так же как и рак, растущий в этой области. Например, эстрогены необходимы для развития и роста женской груди. Тамоксифен конкурирует с эндогенными эстрогенами за рецепторные участки в ткани молочной железы, где эстрогены обычно оказывают свое действие. Результатом является уменьшение роста ткани молочной железы и ткани рака молочной железы. Адренокортикостероиды также используются для лечения некоторых видов рака. Гормоны являются примером сайт-специфического противоопухолевого препарата, но они действуют только на определенные виды рака.

Понимание основной биологии раковых клеток привело к созданию лекарств с совершенно новыми целями. Один агент, интерлейкин-2, регулирует пролиферацию уничтожающих опухоль лимфоцитов. Интерлейкин-2 используется при лечении злокачественной меланомы и почечно-клеточного рака. Транс-ретиноевая кислота может способствовать ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом, вызывая нормальную дифференцировку раковых клеток. Родственное соединение, 13-цис-ретиноевая кислота, предотвращает развитие вторичных опухолей у некоторых людей. Особенно интересное применение биологии рака связано с пониманием транслокации ДНК при хроническом миелоцитарном лейкозе. Эта транслокация кодирует тирозинкиназу, фермент, который фосфорилирует другие белки и необходим для выживания клеток. Было показано, что ингибирование киназы иматинибом является высокоэффективным при лечении пациентов, устойчивых к стандартной терапии.

Гидроксимочевина ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу, важный элемент синтеза ДНК. Он используется для уменьшения количества гранулоцитов при хронической миелоцитарной лейкемии. Аспарагиназа расщепляет аминокислоту аспарагин до аспарагиновой кислоты и аммиака. Некоторые раковые клетки, особенно при определенных формах лейкемии, нуждаются в этой аминокислоте для роста и развития. Другие агенты, такие как дакарбазин и прокарбазин, действуют различными способами, хотя они могут действовать как алкилирующие агенты. Митотан, производное инсектицида ДДТ, вызывает некроз надпочечников.

Ряд агентов, синтезируемых из растений, используются для лечения рака. Паклитаксел был впервые выделен из коры западного тиса. Он останавливает деление клеток путем воздействия на микротрубочки и был протестирован на активность против рака яичников и молочной железы. Камптотецины представляют собой класс противоопухолевых агентов, которые нацелены на репликацию ДНК. Первое соединение в этом классе было выделено из китайского дерева камптотека. Иринотекан и топотекан используются для лечения колоректального, яичникового и мелкоклеточного рака легких. Винбластин и винкристин (алкалоиды барвинка), полученные из растения барвинка, наряду с этопозидом, действуют главным образом, чтобы остановить формирование веретена в делящейся клетке во время репликации ДНК и деления клетки. Эти препараты являются важными агентами при лечении лейкемий, лимфом и рака яичка. Этопозид, полусинтетическое производное токсина, обнаруженное в корнях американского майского яблока, воздействует на фермент и вызывает разрыв цепей ДНК.

Для получения дополнительной информации об агентах, используемых для лечения рака, см. Противораковое лекарственное средство и рак: диагностика и лечение рака.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты используются для блокирования иммунного ответа. Они обычно назначаются пациентам, которые готовятся к пересадке органов, и используются для лечения аутоиммунных заболеваний. Обычно используемые иммунодепрессанты включают ингибиторы кальциневрина, глюкокортикоиды и моноклональные и поликлональные антитела.

Регистрация