02 октябрь 2017
0
Рак болезнь
Рак, группа из более чем 100 различных заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом аномальных клеток в организме.

Успехи в лечении преуспели в снижении смертности от рака, хотя в основном в ... (100 из 22 426)...

История болезни рака

Хотя рак известен с древних времен, некоторые из наиболее значительных достижений в понимании учеными его были сделаны с середины 20-го века. Эти успехи привели к серьезным улучшениям в лечении рака, главным образом путем разработки методов своевременной и точной диагностики, выборочной хирургии, лучевой терапии, химиотерапевтических препаратов и целенаправленных методов лечения (агентов, предназначенных для конкретных молекул, участвующих в раке).

Достижениям в лечении удалось добиться снижения смертности от рака, хотя в основном в развитых странах. Действительно, рак остается основной причиной болезней и смерти во всем мире. К 2012 году число новых случаев диагноза ежегодно увеличилось до более 14 миллионов, более половины из них - в менее развитых странах, а к 2015 году число смертей от рака достигло 8,8 миллионов во всем мире. Около 70 процентов смертей от рака были в странах с низким и средним уровнем дохода.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) подсчитала, что глобальное бремя рака может быть уменьшено на 30-50% благодаря профилактическим стратегиям, в частности путем избежания известных факторов риска. Кроме того, лабораторные исследования, направленные на понимание причин и механизмов рака, сохраняют оптимизм в отношении того, что болезнь может контролироваться. Через прорывы в клеточной биологии, генетике и биотехнологии исследователи получили фундаментальное представление о том, что происходит в клетках, чтобы вызвать рак. Эти концептуальные выгоды неуклонно превращаются в фактические выгоды в практике диагностики и лечения рака, с заметным прогрессом в отношении персонализированной онкологической медицины, при которой терапия адаптируется к отдельным людям в соответствии с биологическими аномалиями, уникальными для их заболевания. Персонализированная раковая медицина считается наиболее перспективной областью прогресса для современной терапии рака.

Злокачественные опухоли и доброкачественные опухоли

Опухоли или новообразования (от греческого neo, «new» и «плазма», «образование») являются аномальными ростом клеток, возникающих из-за сбоев в регулятивных механизмах, которые контролируют рост и развитие клеток. Однако только некоторые типы опухолей угрожают здоровью и жизни. За немногими исключениями это различие лежит в основе их деления на две основные категории: злокачественные или доброкачественные.

Наиболее опасными опухолями являются те, которые вторгаются и разрушают здоровые ткани в основных органных системах организма, получая доступ к циркуляционным или лимфатическим системам. Процесс распространения, сопровождающийся посевом опухолевых клеток в отдаленных районах, известен как метастаз. Опухоли, которые растут и распространяются агрессивно таким образом, назначаются злокачественными или раковыми.

Если опухоль остается локализованной в области, в которой она возникла, и она не представляет большого риска для здоровья, она считается доброкачественной. Хотя доброкачественные опухоли действительно являются ненормальными, они гораздо менее опасны, чем злокачественные опухоли, потому что они не полностью избегают контроля роста, которые контролируют нормальные клетки. Они не агрессивны и не вторгаются в окружающие ткани или не распространяются на отдаленные участки. В некоторых случаях они даже функционируют подобно нормальным клеткам, из которых они возникают. Тем не менее, хотя доброкачественные опухоли неспособны к распространению, они могут расширяться и оказывать давление на органы, вызывая признаки или симптомы заболевания. В некоторых случаях доброкачественные опухоли, которые сжимают жизненно важные структуры, могут привести к смерти, например, к опухолям, которые сжимают мозговой штурм, где расположены центры, контролирующие дыхание. Тем не менее, необычная опухоль вызывает смерть.

Когда поведение новообразования трудно предсказать, оно обозначается как «неопределенный злокачественный потенциал» или «пограничный».

Номенклатура опухолей

Злокачественные и доброкачественные являются важными различиями, но они являются широкими категориями, которые включают в себя множество различных форм рака. Более подробный и полезный способ классификации и обозначения многих видов опухолей - это место их происхождения (клетка или ткань, из которых возникает опухоль) и их микроскопический вид. Эта схема классификации, хотя и не соответствует жесткой логике или последовательности, позволяет классифицировать опухоли с помощью характерного клинического поведения, такого как прогноз и ответ на терапию. Таким образом, номенклатура опухолей, основанная на сайте и типе ткани, обеспечивает средства для выявления опухолей и определения курса лечения.

Опухоли могут также классифицироваться в соответствии с генетическими дефектами, обнаруженными в их клетках, благодаря достижениям в понимании генетической структуры человека. Такие схемы классификации облегчили принятие решений относительно курса лечения и разработки методов лечения, направленных на конкретные генетические дефекты. Разработка целевых агентов позволила назначить более эффективные и менее токсичные методы лечения.


Номенклатура доброкачественных опухолей


В большинстве случаев доброкачественные опухоли называются присоединением суффикса -омы к названию ткани или клетки, из которой возник рак. Например, опухоль, которая состоит из клеток, относящихся к костным клеткам, и имеет структурные и биохимические свойства костного вещества (остеоида), классифицируется как остеома. За этим правилом следуют несколько исключений для опухолей, которые возникают из мезенхимных клеток (предшественников кости и мышц).

Доброкачественные опухоли, возникающие из эпителиальных клеток (клетки, которые образуют листы, которые выстилают кожу и внутренние органы), классифицируются несколькими способами и, следовательно, имеют множество имен. Иногда классификация основана на клетке происхождения, тогда как в других случаях она основана на микроскопическом архитектурном образце опухоли или грубом внешнем виде. Термин аденома, например, обозначает доброкачественную эпителиальную опухоль, которая либо возникает в эндокринных железах, либо образует железистую структуру. Опухоли яичникового эпителия, содержащие крупные кисты, называются цистаденом.

Когда опухоль вызывает массу, которая выступает в просвет (полость или канал внутри трубчатого органа), он называется полипом. Большинство полипов являются эпителиальными по происхождению. Строго говоря, термин полип относится только к доброкачественным родам; злокачественный полип упоминается как полипоидный рак, чтобы избежать путаницы.

Доброкачественные опухоли, созданные из пальцевидных выступов из кожи или слизистых оболочек, называются папилломами.

Номенклатура злокачественных опухолей

Для обозначения злокачественных опухолей правила использования префиксов и суффиксов аналогичны правилам назначения доброкачественных новообразований. Суффикс-саркома указывает на новообразования, возникающие в мезенхимальных тканях, например, в поддерживающей или соединительной ткани, такой как мышца или кость. Суффикс -карцинома, с другой стороны, указывает на эпителиальное происхождение. Как и при доброкачественных опухолях, префикс указывает на преобладающий тип клеток в опухоли. Таким образом, липосаркома возникает из предшественника жировой клетки, называемой липобластической клеткой; миосаркома происходит из мышечных клеток-предшественников (миогенных клеток); и плоскоклеточная карцинома возникает из внешних слоев слизистых оболочек или кожи (состоящих в основном из плоскоклеточных или скалярных клеток).

Подобно тому, как аденома обозначает доброкачественную опухоль эпителиального происхождения, которая приобретает железистую структуру, поэтому аденокарцинома обозначает злокачественную эпителиальную опухоль с аналогичной моделью роста. Обычно за термином следует орган происхождения, например, аденокарцинома легкого.

Злокачественные опухоли кроветворной ткани обозначаются суффиксом -emia (греческий: «кровь»). Таким образом, лейкемия относится к раковой пролиферации белых кровяных клеток (лейкоцитов). Раковые опухоли, возникающие в лимфоидных органах, такие как селезенка, тимус или лимфатические узлы, описываются как злокачественные лимфомы. Термин лимфома часто используется без определения злокачественности, чтобы обозначать раковые лимфоидные опухоли; однако это использование может ввести в заблуждение, поскольку суффикса -ома, как упоминалось выше, более правильно обозначает доброкачественное новообразование.

Суффикс-самама также используется для обозначения других злокачественных новообразований, таких как семинома, которая является злокачественной опухолью, которая возникает из зародышевых клеток яичка. Аналогичным образом, злокачественные опухоли меланоцитов (клетки кожи, которые продуцируют пигмент меланин) следует называть меланокарцином, но по историческим причинам термин меланома сохраняется.

В некоторых случаях новообразование названо для врача, который впервые описал его. Например, злокачественная лимфома, называемая болезнью Ходжкина, была описана в 1832 году английским врачом Томасом Ходжкиным. Лимфома Беркитта названа в честь британского хирурга Дениса Парсонса Буркитта; Эввинговая саркома кости описана Джеймсом Юинг; и нефробластома, злокачественная опухоль почек у детей, обычно называют опухолью Вильмса, для немецкого хирурга Макс Вильмса.

Место образования

Место образования опухоли, важено в его классификации и наименовании (как объяснялось выше), также является важной детерминантой того, как опухоль будет расти, насколько быстро она вызовет клинические симптомы и как рано может быть диагностирован. Например, опухоль кожи, расположенная на лице, обычно обнаруживается очень рано, тогда как саркома, расположенная в глубоких мягких тканях живота, может расти весом 2 кг (5 фунтов), прежде чем она вызывает большую часть беспокойства. Сайт возникновения опухоли также определяет признаки и симптомы заболевания, которые человек будет испытывать и влиять на возможные терапевтические возможности.


Наиболее распространенными опухолевыми участками у самок являются грудь, легкое и толстая кишка. У мужчин наиболее часто поражаемыми сайтами являются простата, легкое и толстая кишка. Каждый сайт и тип опухоли представляет свой собственный набор клинических проявлений. Тем не менее, существует ряд общих клинических представлений или синдромов, вызванных многими различными видами опухолей.

Частота и тенденции рака

Статистические отчеты

Риск того, что лицо сталкивается с развитием и умиранием от рака, выражается в показателях заболеваемости и смертности. (Заболеваемость - это частота возникновения в год новых случаев, а коэффициент смертности - это число смертей, которые происходят в год у определенного населения, деленного на численность населения того времени.) Эти цифры составляются реестрами опухолей в много разных частей мира.

Одним из наиболее авторитетных источников информации о заболеваемости, выживаемости и смертности от рака является программа «Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты» (SEER), спонсируемая Национальным институтом рака США. SEER был создан в 1973 году, чтобы облегчить сбор и публикацию данных из реестров рака населения в Соединенных Штатах. Цифры обновляются каждый год и предоставляются исследователям, специалистам по общественному здравоохранению и законодательным органам. Данные, созданные такими программами, как SEER, используются для определения географических и демографических различий в раковых образцах, которые указывают на возможные связи между заболеваемостью раком и занятостью, окружающей средой и образом жизни. Например, во всем мире курение сигарет связано с раком легких, рта, гортани, пищевода, поджелудочной железы и мочевого пузыря; алкоголь связан с возникновением рака гортани, глотки и пищевода; и, как известно, люди с ожирением страдают от более высокой смертности от рака, чем люди в пределах нормы.

Предотвратимый рак

Такие программы, как SEER, обеспечивают жизненно важное понимание факторов, которые играют важную роль в содействии раку. Действительно, хотя наследственные факторы вызывают много видов рака, они участвуют лишь в 5-10% случаев. Это означает, что большинство видов рака обусловлено факторами окружающей среды и образа жизни, и поэтому их можно предотвратить. Раки, связанные с плохим питанием, отсутствием физической активности, употреблением алкоголя, курением и ожирением, являются примерами предотвратимых раковых заболеваний, которые вызывают серьезную озабоченность, особенно из-за их воздействия не только на здоровье, но и на производительность труда и, следовательно, на национальную и глобальную экономику.

Во всем мире в начале XXI века предотвратимые раковые заболевания, связанные с факторами образа жизни, были ответственны за несколько миллионов новых случаев рака ежегодно. Такие раковые заболевания особенно распространены в развитых странах. Например, в Соединенных Штатах от 25 до 30 процентов основных видов рака, таких как колоректальный рак, рак эндометрия, рак молочной железы и рак пищевода, связаны с ожирением и физической бездеятельностью. Фактически, в 2012 году в этой стране исследователи подсчитали, что около 3,5% вновь выявленных случаев рака у мужчин и 9,5% у женщин связаны с избыточным весом или ожирением. Воздействие ожирения на риск рака широко варьируется по типу рака. Аналогичным образом, около трети случаев рака, обычно диагностируемых в Соединенном Королевстве, считаются предотвратимыми посредством улучшения диеты, физической активности и контроля веса.

Однако менее развитые страны не защищены от роста заболеваемости раками, которые можно предотвратить. Менее активный образ жизни и повышенная доступность обработанных пищевых продуктов поставили многих людей в развивающихся странах с повышенным риском развития рака, а также таких состояний, как сахарный диабет и сердечные заболевания. В менее развитых странах часто живут высокие показатели заболеваемости, вызванные инфекционными агентами, включая папилломавирус человека (ВПЧ), который может вызвать рак шейки матки, а также вирусы гепатита В и С, которые могут вызывать рак печени. Вакцины, которые были разработаны против вирусов папилломы и вируса гепатита В, помогают контролировать уровень связанных с ними раковых заболеваний в сильно пострадавших странах. Однако отсутствие инфраструктуры здравоохранения в некоторых из этих стран означает, что многие лица, страдающие раком, могут получить позднюю диагностику или неадекватную медицинскую помощь и что широкая общественность может не знать о факторах риска для предотвратимых раковых заболеваний, поскольку информация может не распространяться эффективно.

Рак и возраст

Рак в значительной степени является болезнью пожилых людей, и поэтому возраст является очень важным фактором развития рака. Тем не менее, люди любого возраста, включая очень маленьких детей, могут быть поражены этим заболеванием. Во многих развитых странах смертность от рака у детей уступает только случайным смертельным исходам.

В Соединенных Штатах наиболее яркий рост смертности от рака наблюдается у лиц в возрасте от 55 до 75 лет. Снижение смертности от рака у лиц старше 75 лет просто отражает меньшее число людей в этой популяции.


Смертность


Возрастные показатели смертности (смертность на 100 000 населения) для конкретных типов опухолей значительно изменились за эти годы. В 1996 году, впервые с момента сбора данных, смертность от рака в Соединенных Штатах уменьшилась (почти на 3 процента), а снижение продолжилось в течение первого десятилетия XXI века. Однако во всем мире смертность от рака возрастала. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует, что 13,1 миллиона человек во всем мире умрут от рака в 2030 году.

В Соединенных Штатах и некоторых других развитых странах снижение смертности от рака может быть связано с успехами терапии или профилактики. Например, сокращение числа смертей от рака легких объясняется предупреждениями, которые изменили привычки курения сигарет. Терапия значительно уменьшила смертность от болезни Ходжкина и рака яичек, а также улучшила шансы на выживание рака молочной железы. Профилактические меры также сыграли важную роль в снижении смертности от рака. Например, колоноскопия, которая используется для выявления ранних бессимптомных видов рака или предраковых ростов (полипов) в толстой кишке, способствовала снижению показателей смертности от рака толстой кишки. Рутинный мазок Папаниколау, экзамен, используемый для скрининга карциномы шейки матки, привел к снижению тенденции к смертности, наблюдаемой для этого заболевания. Идентификация определенных типов ВПЧ как причинных агентов рака шейки матки улучшает программы скрининга рака шейки матки, позволяя тестировать образцы, полученные от бессимптомных женщин, на наличие вредных вирусных типов, которые впоследствии могут вызвать рак. Считается, что эффективность профилактических мер при раке шейки матки значительно повысилась благодаря наличию вакцин против ВПЧ, таких как Гардасил, которые были одобрены для иммунизации молодых девочек и мальчиков до их сексуальной активности.

Изменение региона и культуры

В разных частях мира наблюдаются поразительные различия в показателях заболеваемости и смертности от определенных форм рака, скорректированных по возрасту. Например, смертельные случаи, вызванные злокачественной меланомой, рак пигментированных клеток кожи, в Новой Зеландии в шесть раз чаще, чем в Исландии, что объясняется различиями в воздействии солнца.


Большинство наблюдаемых географических различий, вероятно, являются следствием экологических или культурных влияний, а не различий в генетическом составе отдельных популяций. Это мнение иллюстрируется рассмотрением различных случаев рака желудка, которые происходят у японских иммигрантов в Соединенных Штатах, у японцев-американцев, родившихся у родителей иммигрантов, и у долгосрочных жителей-резидентов обеих стран. Коэффициенты смертности от рака желудка намного выше в Японии, чем в Калифорнии, вероятно, из-за различий в диете и жизни. С другой стороны, ставки для японских иммигрантов первого поколения являются промежуточными между уровнями родных японцев и коренных жителей Калифорнии, а уровень смертности среди потомков японских иммигрантов приближается к показателям общего населения Калифорнии с каждым поколением. Такие наблюдаемые тенденции ясно указывают на то, что экологические и культурные факторы играют важную роль в причинах рака.

Воздействие канцерогенов и болезней

Воздействие высокого уровня канцерогенов (вещества или формы энергии, которые, как известно, вызывают рак, например асбест или ионизирующее излучение), могут возникать на рабочем месте. Профессиональное облучение может привести к возникновению небольших эпидемий необычных видов рака, таких как увеличение ангиосаркомы печени, зарегистрированное в 1974 году среди американских рабочих, которые очищали сосуды полимеризации винилхлорида. Аналогичным образом, резкое увеличение некоторых видов рака, таких как лейкемия и рак щитовидной железы, было обнаружено в популяциях, подвергшихся воздействию высоких доз радиации, связанных с неисправностью ядерных реакторов.


Кроме того, новые или «возникающие» заболевания, которые скомпрометируют способность организма функционировать, могут оказывать сильное влияние на показатели рака. Саркома Капоши, редкая форма сосудистой опухоли в западном мире, распространена среди людей со СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита), и ее темпы резко возросли в период с 1981 года, когда началась пандемия ВИЧ / СПИДа, и в начале 2000-х годов, когда ежегодная число смертей от СПИДа начало снижаться.


Рост и распространение рака


Джеймс Юинг, американский патолог начала 20-го века, определил опухоли как «полуавтономные рост ткани». Это определение выдержало испытание временем, поскольку оно подчеркивает две основные особенности рака: аномальный рост клеток и тот факт, что аномальный рост происходит из-за сбой в механизмах, контролирующих рост и дифференцировку клеток (созревание). Переход клеток через различные стадии от нормального к раковому можно рассматривать как эволюционный процесс, в котором происходит последовательность генетических изменений, которые подвергаются селекции и определяют конечный генотип (генетическое строение) опухоли и ее метастазов.

Опухоль опухоли: клиническая картина

Презентация

Опухоли, как злокачественные, так и доброкачественные, «присутствующие» (впервые становятся наблюдаемыми) как глыбы или массы, вызванные аномальным ростом клеток. Многие доброкачественные опухоли заключены в хорошо сформированную капсулу. Злокачественные опухоли, с другой стороны, не имеют настоящей капсулы и, даже если они ограничены определенным местом, неизменно можно увидеть, что они проникли в окружающие ткани. Способность проникать в соседние ткани является основной характеристикой, которая отличает злокачественные опухоли от доброкачественных опухолей.

Масштаб опухоли состоит не только из аномальных опухолевых клеток, но и из нормальных клеток-хозяев, которые питают опухоль и иммунные клетки, которые пытаются реагировать на опухоль. «Здоровый» или «нормальный» компонент опухоли упоминается как строма опухоли. В некоторых случаях опухолевые клетки и клетки стромы опухоли взаимодействуют или конкурируют друг с другом, что приводит к сложному поведению опухоли.

Неконтролируемый рост опухолевых клеток обычно проявляется в увеличении скорости деления клеток и в том, что опухолевые клетки не умирают. Скорость роста опухоли определяется путем сравнения избытка клеточной продукции с потерей клеток. Для трансформированной опухолевой клетки для продуцирования опухоли около одного миллиарда клеток (масса, которая весит около 1 грамма [0,04 унции], размер, при котором он становится клинически обнаружимым), клетка должна удвоить популяцию в 30 раз.

Концентрация опухоли может вырасти до определенного диаметра (от 1 до 2 миллиметров [0,04-0,08 дюйма]), прежде чем клетки будут слишком далеки от питательных веществ и кислорода, которые им необходимо выжить. Для расширения опухоли в опухоль должны образовываться новые капилляры (крошечные кровеносные сосуды) - процесс, называемый васкуляризацией, или ангиогенез. Ангиогенез является нормальным процессом при замене поврежденной ткани телом, но он также может возникать в ненормальных условиях, как при прогрессировании опухоли. В какой-то момент, после нескольких месяцев или даже лет как безвредный кластер клеток, опухоли могут внезапно начать генерировать кровеносные сосуды. Это происходит потому, что они развивают способность синтезировать факторы роста, которые специально стимулируют образование сосудов.

После того, как они начали расти, опухоли способны выдержать собственный рост полунезависимым образом. Это связано с факторами роста, производимыми самими опухолевыми клетками (самостимулирующий процесс, называемый аутокринией) и стромальными клетками (процесс называется паракрином).


Раковые клетки можно отличить от нормальных клеток и даже от доброкачественных опухолевых клеток путем микроскопического исследования. Различия во внешности включают несоответствия по размеру и форме и деформированные внутренние структуры, такие как ядро, где обнаружен генетический материал. Генетическая нестабильность клетки часто вызывает аномальные клетки с гигантскими ядрами, которые содержат огромное количество ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота). Когда эти сильно аномальные клетки делятся на митоз, число образованных хромосом аномально повышено, а митотические фигуры (структуры, которые помогают координировать разделение хромосом) часто искажаются. Раковые клетки также имеют тенденцию быть менее хорошо дифференцированными, чем нормальные клетки, что характерно для анаплазии. Когда злокачественная опухоль больше не похожа на ткань происхождения, она считается недифференцированной или анапластической.

Предраковая стадия

Большинство опухолей занимает много лет, чтобы расти и формироваться до такой степени, что они производят клинические проявления. Рак гортани, например, появляется только после нескольких лет постоянного воздействия алкоголя и табачного дыма - поведения, которое разделяют многие распространенные опухоли, вызванные условиями окружающей среды. Тщательные исследования людей с полипами толстой кишки (доброкачественные опухоли внутренней оболочки толстой кишки) показывают, что для формирования нового полипа требуется три-пять лет и столько же времени, чтобы полип мог трансформироваться или развиваться в карцинома. Таким образом, когда злокачественные опухоли, наконец, присутствуют с клиническими проявлениями, они находятся в последней фазе своей жизни.

В некоторых случаях известно, что некоторые аномальные клеточные изменения предшествуют раку. Эти изменения в совокупности называются предраковыми поражениями. Ряд терминов, таких как гиперплазия, дисплазия и неоплазия, используются для описания предраковых поражений. Например, гиперплазия эндометрия (увеличение роста клеток в эндометрии или внутренняя оболочка матки) часто предшествует и может даже поставить начало раку эндометрия. Известно, что некоторые клинические состояния связаны с повышенным риском развития карциномы. Действительно, длительный язвенный колит и лейкоплакия ротовой полости несут такое увеличение риска, что они известны как предростопластические условия аденокарциномы толстой кишки и плоскоклеточной карциномы рта.

В течение продолжительного периода времени, который требуется для того, чтобы клетки приобретали аномальные изменения, которые приводят к раку, они передают закодированную информацию в их дочерние клетки. С каждым раундом деления клеток фрагменты новой информации, связанные с аномальными изменениями, постоянно включаются в кодированные программы клеток. В конечном счете, это накопление этой информации, которая несет ответственность за рождение генных продуктов, которые, в свою очередь, вызывают ненормальное поведение, проявляемое раковыми клетками. Другими словами, естественная история опухоли похожа на естественную историю организма - оба подчиняются принципам эволюционной теории.

Неинвазивный этап

До того, как опухоли метастазируют или распространяются на другие ткани тела, они проходят через длительный период как неинвазивные поражения. На этом этапе (на ранней стадии, когда рак признается таковым) опухоль остается в анатомическом месте, где она возникла и не проникает за пределы этих границ. Примером такого поражения может быть карцинома, которая возникла из эпителиальной клетки, выстилающей шейку матки; до тех пор, пока эта карцинома ограничивается слизистой оболочкой и не проникает в подвальную мембрану, которая отделяет облицовку от других слоев ткани, она известна как неинвазивная опухоль (или опухоль in situ). У опухоли на этой стадии не хватает собственной сети кровеносных сосудов для питания питательных веществ и кислорода, и она не посылает клетки в систему кровообращения, чтобы вызвать появление новых опухолей. Это также обычно бессимптомно - неудачное обстоятельство, потому что опухоли in situ излечимы.

Вторжение и распространение

На следующей стадии прогрессирования опухоли твердая опухоль вторгается в близлежащие ткани, нарушая мембрану основания. Подземная мембрана или базальная пластинка представляет собой лист белков и других веществ, к которым прилипают эпителиальные клетки и которые образуют барьер между тканями. Как только опухоли способны прорваться через эту мембрану, раковые клетки не только вторгаются в окружающие тканевые вещества, но также проникают в кровоток - часто через лимфатический сосуд, который выводит его содержимое в кровь. Опухолевые клетки, которые вторглись в лимфатический сосуд, часто оказываются в ловушке в лимфатических узлах, тогда как клетки, которые получают доступ к кровеносным сосудам, распространяются на различные части тела, такие как кости, легкие и мозг. На таких отдаленных участках раковые клетки образуют вторичные опухоли или метастазы. Эта способность метастазировать - это то, что делает рак такой смертельной болезнью. Первичная опухоль (исходная опухоль, растущая в месте происхождения) обычно может контролироваться имеющимися терапиями, но это распространенное заболевание, которое в конечном итоге оказывается фатальным для хозяина.

Метастазы: сотовый вид

Чтобы распространяться по всему телу, клетки солидной опухоли должны быть способны выполнять следующие задачи. Они должны отсоединяться от соседних клеток, прорывать поддерживающие мембраны, прорываться через другие ткани, пока они не достигнут лимфатического или кровеносного сосуда, а затем мигрируют через подкладку этого сосуда. Затем отдельные клетки или глыбы клеток должны поступать в систему кровообращения для транспортировки по всему телу. Если они выживут в пути через лимфатические сосуды, вены и артерии, они, в конце концов, окажутся в капилляре другого органа, где они могут начать размножаться и образовывать вторичную опухоль.


Лабораторные исследователи интенсивно изучали этот процесс в надежде на то, что понимание механизмов метастазирования обеспечит способы разработки эффективных методов лечения. Каждый шаг был индивидуализирован и изучен, и механизмы были выяснены на клеточном и даже молекулярном уровне. Некоторые из этих механизмов описаны в этом разделе.

Развитие кровеносных сосудов

Образование капилляров или ангиогенез является важным шагом, который происходит при переходе опухоли из небольшой безвредной массы клеток в опасную для жизни злокачественную опухоль. Когда они впервые возникают в здоровой ткани, опухолевые клетки не способны стимулировать развитие капилляров. Однако в какой-то момент их развития они призывают белки, которые стимулируют ангиогенез, а также сами развивают способность синтезировать белки с такой способностью. Один из этих белков известен как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF индуцирует эндотелиальные клетки (строительные блоки капилляров), чтобы проникнуть в узел опухоли и начать процесс развития капилляров. По мере деления эндотелиальных клеток они, в свою очередь, выделяют факторы роста, которые стимулируют рост или подвижность опухолевых клеток. Таким образом, эндотелиальные клетки и опухолевые клетки взаимно стимулируют друг друга.

Раковые клетки также продуцируют другой тип белка, который ингибирует рост кровеносных сосудов. Поэтому представляется, что баланс между ингибиторами ангиогенеза и стимуляторами ангиогенеза определяет, начинает ли опухоль капиллярным развитием. Доказательства предполагают, что ангиогенез начинается, когда клетки уменьшают продукцию ингибирующих белков. Ингибиторы ангиогенеза рассматриваются как перспективные терапевтические агенты.
начальная стадия инфильтрирующего роста опухоли

Процесс инвазии начинается, когда одна раковая клетка отделяется от массы опухолевых клеток. Обычно клетки являются сплоченными и прилипают друг к другу с помощью ряда специализированных молекул. Важным ранним шагом в борьбе с раковыми инвазиями, по-видимому, является потеря этого свойства, известное как клеточная адгезия. Во многих эпителиальных опухолях было показано, что молекулы клеточной адгезии, такие как E-cadherin, которые помогают удерживать клетки на месте, в дефиците.

Другим типом адгезии, которая удерживает клетки на месте, является их прикрепление к внеклеточному матриксу, сеть веществ, секретируемых клетками и найденная между ними, которая помогает обеспечить структуру в тканях. Обычно, если клетка не может прикрепляться к внеклеточной матрице, она умирает посредством индукции программы самоубийства клеток, известной как апоптоз. Раковые клетки, однако, разрабатывают средства, чтобы избежать смерти в этой ситуации.

Чтобы получить доступ к крови или лимфатическому каналу, раковые клетки должны проходить через внеклеточный матрикс и проникать в основную мембрану сосуда. Для этого они должны иметь возможность проложить путь через ткани, задачу, которую они выполняют с помощью ферментов, которые переваривают внеклеточный матрикс. Клетка либо синтезирует эти белки, либо стимулирует клетки в матрице для этого. Распад внеклеточного матрикса не только создает путь наименьшего сопротивления, через который могут мигрировать раковые клетки, но также приводит к появлению многих биологически активных молекул, которые способствуют ангиогенезу и другим, которые привлекают дополнительные клетки к месту.

Распространение

Как только в кровоток, опухолевые клетки распространяются в области по всему телу. В конце концов эти клетки поселяются в капиллярах других органов и выходят в те органы, где они растут и устанавливают новые метастазы.

Не все раковые клетки в пределах злокачественной опухоли могут распространяться. Хотя все клетки в опухоли происходят из одной клетки, последовательные деления приводят к возникновению гетерогенной группы раковых клеток, только некоторые из которых развивают генетические изменения, которые позволяют клетке высевать другие ткани. Из тех клеток, которые способны оторваться от родительской опухоли и войти в кровоток, вероятно, менее 1 из 10 000 фактически заканчивает создание новой опухоли на отдаленном участке.

Хотя местоположение и характер первичной опухоли определяют образцы распространения, многие опухоли распространяются преимущественно на определенные участки. Эту ситуацию можно частично объяснить архитектурой системы кровообращения и естественными путями кровотока. Циркулирующие раковые клетки часто устанавливают метастазы «вниз по течению» из их исходного органа. Например, поскольку легкие обычно являются первым органом, через который кровь течет после ухода из большинства органов, они являются наиболее распространенным местом метастазов.

Но только циркуляция не объясняет все случаи льготного распространения. Клинические данные свидетельствуют о том, что механизм самонаведения отвечает за некоторые маловероятные метастатические отложения. Например, рак предстательной железы и молочной железы часто распространяется сначала на кость, и рак легких часто семена новых опухолей в надпочечниках. Это явление самонаведения может быть связано с распознаванием опухолевых клеток определенных «выходных мест» из кровообращения или осознанием особо благоприятной или запрещающей «почвы» другой ткани. Это может произойти из-за сродства, которое существует между рецепторными белками на поверхности раковых клеток и молекул, которые обильны внеклеточным матриксом определенных тканей. В некоторых случаях циркулирующие клетки могут даже вернуться назад к первому источнику, тем самым способствуя росту первичной опухоли путем повторного введения.

Поскольку метастазы являются таким биологически сложным явлением, маловероятно, что это приводит к одному генетическому дефекту. Представляется более разумным предсказать, что целый ряд аберрантных генов способствует процессу. Исследование циркулирующих опухолевых клеток, выделенных у пациентов, может помочь ученым понять, что определяет метастатическое поведение. Попытки узнать, какие гены участвуют, продолжаются и, как надеются, приведут к новым терапевтическим подходам, которые останавливают распространение опухоли.

Воздействие опухолей на отдельных

Знаки и симптомы доброкачественных или злокачественных опухолей в большинстве случаев являются результатом локальных эффектов первичной опухоли или ее метастазов. В некоторых случаях первичная опухоль и вторичные метастазы не прогрессируют с одинаковым темпом, и в этом случае первичная опухоль может проявляться, в то время как метастазы не вызывают симптомов и, как результат, не обнаруживаются в течение многих лет.

В дополнение к местным эффектам злокачественные новообразования производят системные эффекты, такие как истощение тела (кахексия) и различные клинические проявления, известные как паранеопластические синдромы. Как местный, так и системный эффекты описаны в этом разделе.


Местные эффекты роста опухоли


Доброкачественные и злокачественные опухоли вызывают ряд эффектов у индивидуума, которые различаются в зависимости от местоположения опухоли, функциональной активности опухоли и любых острых событий, которые возникают по мере роста и развития опухолевой массы. Метастатические опухоли (те, которые возникают в результате распространения первичной опухоли) могут привести к таким же последствиям. Опухоль влияет на нормальные функции организма путем сжимания, вторжения и разрушения нормальных тканей, а также путем продуцирования веществ, которые циркулируют в кровотоке.


Влияние местоположения


Расположение опухоли определит, как быстро она проявляется. Опухоли, возникающие в глубоких мягких тканях забрюшинного пространства (область рядом с почкой), могут расти очень большими, прежде чем они вызывают дискомфорт. С другой стороны, относительно небольшая опухоль в легких может привести к частичной закупорке вторичных дыхательных путей и вызвать пневмонию, которая может привлечь внимание к опухоли на ранней стадии.

Экспансивный рост доброкачественных новообразований или более разрушительный рост злокачественных опухолей могут разрушить естественные поверхности и привести к развитию язв и кровотечению и создать условия, которые благоприятствуют инфекции. Опухоли толстой кишки указываются при обнаружении небольших количеств крови в табуретах с помощью оккультного анализа крови.


Эффекты функциональной активности


Когда ненормальная ткань растет в середине органа, она, вероятно, будет мешать функции органа. Метастазы, растущие в надпочечнике, например, в конечном итоге могут разрушить железу и вызвать надпочечную недостаточность (состояние, называемое болезнью Аддисона). Иногда клинические проявления опухоли происходят из-за неисправности в самой опухолевой клетке. Это обычно наблюдается при опухолях эндокринных желез, чьи клетки продуцируют чрезмерное количество гормонов. Например, доброкачественные опухоли паращитовидной железы (называемые паратиреоидными аденомами) превышают уровень паратгормона, что приводит к повышению уровня кальция в крови. Симптомы, такие как мышечная слабость, усталость, анорексия, тошнота и запоры, вызваны избыточным уровнем кальция.


Воздействие острых событий


В жизни опухоли острые несчастные случаи могут вызвать драматические симптомы. Например, кисты яичника могут разрываться и вызывать немедленный и тяжелый дискомфорт в области живота. Опухоли, свободно растущие в полости, могут стать скрученными и отрезать кровоснабжение опухоли. Это прерывание кровотока может вызвать гибель ткани (инфаркт), что может привести к внутреннему кровотечению и вызвать сильную боль для человека.

Системные эффекты злокачественных опухолей

Около 10 процентов людей с раком имеют признаки и симптомы, которые непосредственно не связаны с расположением опухоли или ее метастазами. Эффекты, которые появляются на расстоянии от опухоли, называются паранеопластическими синдромами. Такие симптомы могут быть первым проявлением небольшой опухоли и, таким образом, могут позволить раннее выявление и лечение заболевания. Важно, чтобы эти симптомы не путались с симптомами, вызванными передовым метастатическим заболеванием, поскольку неправильная диагностика может привести к неправильной терапии.

Среди наиболее драматических паранеопластических синдромов - те, которые опосредованы аномальной гормональной продукцией. Например, мелкоклеточные карциномы легких могут вызывать чрезмерное количество адренокортикально-стимулирующего гормона. Гормон циркулирует в кровотоке и действует на расстоянии от опухоли, стимулируя надпочечники над надкорезом кортикостероидов, что, в свою очередь, вызывает синдром Кушинга, характеризующийся такими симптомами, как мышечная слабость, гипертония и высокий уровень глюкозы в крови.

Расточительство тела является общим системным эффектом злокачественных опухолей, особенно на поздних стадиях роста. Это может появиться с потерей аппетита (анорексия) и потерей веса. Вполне вероятно, что химический медиатор, называемый фактором некроза опухоли-альфа, является одной из нескольких молекул, которые приводят к истощающим эффектам. Этот фактор продуцируется иммунными клетками, называемыми макрофагами, и иногда секретируется опухолевыми клетками.

Другим распространенным паранеопластическим проявлением является увеличение способности к свертыванию крови (гиперкоагуляция). Ряд аномалий может быть следствием гиперкоагуляционного состояния, включая мигрирующий тромбофлебит, рецидивирующее воспаление и тромбоз вен.

Считается, что многие паранеопластические синдромы, которые влияют на нервные и мышечные функции, вызваны аутоиммунными реакциями, которые повреждают здоровую ткань. Такая реакция возникает, когда иммунная система продуцирует антитела, которые реагируют на антиген (например, белок), продуцируемый и обнаруженный на поверхности опухолевой клетки. Если этот опухолевый антиген близко напоминает антиген, обычно обнаруживаемый на поверхности нейронов или мышечных клеток, антитела могут перекрестно реагировать с этими здоровыми клетками, вызывая повреждение тканей.

Иммунный ответ на опухоли

Иммунное наблюдение

Описанная выше аутоиммунная реакция является отрицательным эффектом иммунного ответа на раковые клетки, но это указывает на то, что организм может установить защитный ответ на рак. Иммунная система может идентифицировать и разрушать возникающие раковые клетки, потому что она распознает аномальные антигены на поверхности клетки как «несамостоятельные» или чуждые. Поскольку посторонние вещества обычно опасны для организма, иммунная система запрограммирована на их уничтожение. Этот постоянный мониторинг тела для небольших опухолей известен как иммунный эпиднадзор.


Иммунная система ингибирует образование опухолей несколькими способами. Например, он борется с инфекциями вирусами, которые вызывают опухоли. Большинство инфекций, вызванных папилломавирусами в женском половом тракте, например, очищаются иммунной системой. Это также помогает уменьшить воспаление, связанное с поражениями, тем самым увлажняя активность факторов в микроокружении тканей, которые способствуют развитию опухоли. Кроме того, иммунитет устраняет аномальные клетки с пренаопластическим потенциалом, признавая аномальные антигены, выраженные на их поверхности.

Известно, что иммунный надзор действует при отторжении опухолевых клеток у лиц с наследственным неоположимым раком толстой кишки, также называемым синдромом Линча. Эти люди наследуют неисправную систему восстановления несоответствия ДНК и, как следствие, производят много мутантных белков. Когда такие мутантные белки появляются на поверхности опухолевых клеток, они признаются чужеродными и отвергаются. Опухолями, которые появляются, являются те, которым удалось уклониться от системы иммунного контроля организма.

Дополнительными доказательствами роли иммунных механизмов в профилактике рака являются лица с поврежденными иммунными системами - например, лица, рожденные с иммунными дефицитами, люди, чья иммунная система была подавлена химическими веществами, чтобы избежать отказа от трансплантированных органов и лиц с приобретенным ВИЧ / СПИД. Эти люди подвергаются большему риску развития рака - особенно злокачественной лимфомы, опухоли лимфоцитов (одного из основных клеточных компонентов иммунной системы). Типы лимфомы, которые развиваются, связаны с инфекцией вирусом Эпштейна-Барра и человеческими Т-клеточными лейкозами. Увеличение числа наиболее распространенных форм рака, таких как легкие, грудь и толстая кишка, не наблюдается у пациентов с дефицитом иммунитета. Тем не менее, все больше доказательств того, что избавление от иммунного контроля является фундаментальной характеристикой большинства опухолей.

Опухолевые антигены


Иммунная система реагирует на два основных типа опухолевых антигенов: опухолеспецифические антигены, которые являются уникальными для опухолевых клеток и ассоциированные с опухолью антигены, которые появляются как на нормальных клетках, так и на раковых клетках.


Опухолевые специфические антигены представляют собой фрагменты новых пептидов (небольших белков), которые представлены на поверхности клеток, связанных с основными молекулами класса I гистосовместимости. В этой форме они распознаются Т-лимфоцитами (Т-клетками) и элиминируются. Новые пептиды получают из мутированных белков или из продуцирования белка, который не экспрессируется в нормальных клетках.

Первая опухоль, обнаруженная для переноса опухолеспецифического антигена, была злокачественной меланомой. Тот факт, что меланомы иногда подвергаются «спонтанной» регрессии у некоторых людей, указывает на то, что иммунный ответ может быть эффективным для устранения этих опухолевых клеток.


Опухолевые антигены на опухолевые клетки качественно не отличаются по структуре от антигенов, обнаруженных на нормальных клетках, но они присутствуют в значительно больших количествах. Из-за их обилия они часто просачиваются в кровоток. Повышенные уровни этих антигенов могут использоваться как маркеры опухолей, то есть показатели опухоли.

Некоторые связанные с опухолью антигены обычно продуцируются путем развития клеток плода или эмбриона, но они либо больше не вырабатываются взрослым, либо производятся только в небольших количествах. Один такой антиген называется карциноэмбриональным антигеном (СЕА). Повышенные уровни СЕА обнаруживаются прежде всего у людей с раковыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, а также у некоторых пациентов с раком молочной железы, легких, яичников, поджелудочной железы и желудка.

Диагностика и лечение рака

Более глубокое понимание причин и механизмов рака привело к лучшим способам диагностики и лечения многих форм этого заболевания. Прежде всего, успехи в обнаружении улучшили способность обнаруживать раковые заболевания раньше и более точно диагностировать их, чем это было всего несколько лет назад. (Действительно, некоторые тесты могут идентифицировать предраковые опухоли до появления симптомов и, таким образом, могут быть использованы для предотвращения развития рака.) Кроме того, улучшения в обычных методах лечения рака могут вылечить многие случаи рака, а новые терапевтические стратегии показывают, что они еще более эффективны в предотвращении болезни. В этом разделе рассматриваются как традиционные, так и инновационные методы диагностики и лечения рака.


Диагностические процедуры


Диагноз рака обычно начинается с выявления симптомов, которые могут быть связаны с заболеванием. Симптомы, связанные с раком, различаются, но распространенными примерами являются необычное кровотечение, стойкий кашель, изменения в привычках кишечника или мочевого пузыря, постоянный гнойник, боль, которая не заживает, расстройство желудка или проблемы с глотанием, а также изменение внешнего вида родинки или бородавки ,

Врач, оценивающий человека с любым из этих симптомов, развивает диагностическую работу, чтобы определить, присутствует ли опухоль, и если да, то является ли рост доброкачественным или злокачественным. Используемые диагностические методы зависят от типа и местоположения подозрительной опухоли.

Стандартная диагностическая работа начинается с подробной клинической истории человека. Выполняется полный медицинский осмотр, включая лабораторные анализы, такие как полный анализ крови и анализ мочи. Диагностическая визуализация с использованием рентгеновских снимков, ультразвуковых исследований, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) может быть существенной, и радиоизотопы могут использоваться для визуализации определенных органов или областей тела. При необходимости врач может использовать эндоскоп для осмотра внутренних полостей и полых внутренних органов. Эндоскоп - это гибкий оптический инструмент, который позволяет не только наблюдать внешний вид внутренних прокладок, но и выполнять биопсию, процедуру, используемую для получения образца ткани из поражения для оценки.

Биопсия

Биопсии, наиболее определенные диагностические тесты на рак, могут проводиться в кабинете врача или в операционной. Существуют разные методы. При эксцизионной биопсии вся опухоль удаляется. Эта процедура выполняется, когда масса достаточно мала, чтобы полностью удаляться без неблагоприятных последствий. Инцизионные биопсии, которые удаляют только часть опухоли, выполняются, если масса велика. Биопсии, полученные при визуальном контроле эндоскопа, состоят из мелких фрагментов ткани, обычно не более 5 миллиметров (0,2 дюйма) в длину. Биопсия иглы включает удаление ядра ткани из опухолевой массы с помощью специально разработанной иглы, часто под руководством по визуализации. Альтернативно, иглу можно стереотаксически ориентировать на ранее локализованное поражение. Этот тип биопсии дает ядро ткани или цилиндр и часто используется для диагностики нагрузок молочной железы и биопсий поражений головного мозга.


Другой тип биопсии, называемый точечной аспирационной биопсией, дает клетки, а не образец ткани, поэтому патологоанатом способен оценивать только клеточные признаки, а не архитектурные характеристики ткани, подозреваемой в укрытии опухоли. Тем не менее, тонкоигольная аспирация имеет много положительных качеств. Это относительно безболезненно и без осложнений. Во многих случаях это достойное дополнение к диагнозу. В отличие от образца ткани, который может занять два дня для обработки и изучения, образец, полученный тонкоигольной аспирацией, может быть исследован и интерпретирован в течение дня или даже в течение нескольких часов.

Когда необходимо идентифицировать природу массы во время хирургической операции, может быть выполнена биопсия, и образец ткани заморожен для микроскопического исследования. Следуя этому быстрому методу, образцы ткани замораживают, а затем нарезают на тонкие участки, которые окрашиваются и исследуются под микроскопом. Замороженные секции также используются для оценки того, была ли полностью вырезана опухоль. Это делается путем изучения образцов тканей, взятых из районов, прилегающих к опухоли, для подтверждения того, что все больные клетки были удалены. В общем, скорость диагностической точности замороженных секций составляет от 95 до 97 процентов, что достаточно для принятия решений во время хирургических процедур.

Интерпретация биопсии - это очень точный метод, который дополняется специальными методами обследования. Секции тканей можно рассматривать с помощью электронного микроскопа или их можно окрашивать, используя иммуногистохимический подход, который использует антитела, направленные против ассоциированных с опухолью антигенов или других клеточных белков. Молекулярные биологические методы могут быть использованы для обнаружения мутаций в протоонкогенах и генах супрессоров опухолей, а цитогенетические тесты могут проводиться на образцах тканей для анализа содержания хромосом в клетках.

Оценка опухолей

Сортировка и постановка


Как только ткани были исследованы, опухоли назначают оценку и стадию. Степень и стадия являются основными факторами, определяющими выбор терапии. Во многих случаях схемы оценки и постановки могут помочь предсказать поведение опухоли и, таким образом, помочь в определении прогноза пациента и наиболее подходящего подхода к лечению.

Схемы классификации классифицируют опухоли в соответствии со структурой, составом и функцией опухолевой ткани - в клинических терминах - гистологическими особенностями опухоли. Гистологический класс опухоли относится к степени дифференциации тканей или к ансамблю тканевых признаков, которые, как было установлено, являются хорошим предиктором агрессивности опухоли. Большинство классификационных схем классифицируют тип рака на три или четыре уровня увеличения злокачественности.

Протоколы постановки, которые не зависят от схем оценки, используются для описания размера и распространения опухоли как в органе, в котором он возник, так и за его пределами. Для каждого типа опухоли серию тестов и процедур кодифицируют, чтобы оценить, насколько опухоль распространилась в теле пациента. Каждая система постановки опухоли дополняется методом оценки.

Стандартизованная на международном уровне система классификации представляет собой систему постановки TNM, выложенную Союзом Internationale Contre le Cancer и Американским объединенным комитетом по раку. В этой системе Т относится к размеру первичной опухоли, N к наличию и степени метастазов в лимфатических узлах, а М - к наличию отдаленных метастазов.


Молекулярная оценка


Помимо стадии и класса, для многих видов рака существуют важные прогностические факторы, связанные с молекулярными явлениями. Молекулярная оценка значительно продвинулась в начале XXI века после публикации в 2003 году первой полной полноразмерной последовательности генома человека. Прорыв дал огромный импульс развитию технологий секвенирования ДНК и вычислительным подходам, необходимым для анализа больших объемов данных (одна последовательность генома человека дает три миллиарда точек данных, что эквивалентно ее длине в парах оснований или единицах ДНК). Две области, которые были радикально трансформированы этими достижениями, - это способность прогнозировать исход рака (прогнозирование эволюции опухоли и судьбы пациента) и способность предсказать, как опухоль будет реагировать на конкретный препарат.

Различные технологии для профилирования опухоли, в которых многие виды опухолевых составляющих обнаруживаются в одном тесте, регулярно используются в центрах, специализирующихся на терапии рака. Протеомика (исследование профилей белков, связанных с геномом), образцы активности генов и геномика (исследование самого генома) могут быть использованы для идентификации молекулярных опухолевых сигнатур и, таким образом, позволяют классифицировать опухоли на основе молекулярных дефектов которые вызывают их. Знание этих дефектов и ненормальные механизмы, с помощью которых они производят рак, обеспечивают рациональную основу для разработки лекарств. Нейтрализация молекулярного механизма, вызывающего рак, с лекарством, разработанным специально против него, может привести к прямому вмешательству в рост опухоли. Таким образом, демонстрация специфических мутаций в опухолях является важной частью решения, какие препараты использовать у данного пациента. Это достигается частично путем секвенирования геномов опухолевых клеток, который обеспечивает своего рода штриховой код генетических изменений, уникальных для данной опухоли. Идентификация конкретных генетических изменений позволяет врачам выбирать среди расширяющегося арсенала лекарств, которые были специально разработаны для вмешательства в аномальные функции, связанные с мутациями опухолей.


Молекулярные изменения также служат удобными «маркерами» болезни. Другими словами, поскольку они переносятся в кодированных элементах, содержащихся в опухолевых клетках, их обнаружение в биологических жидкостях или тканях указывает на наличие опухолевых клеток. Чувствительный молекулярный метод, известный как ПЦР (полимеразная цепная реакция), позволяет обнаруживать мутации, которые идентифицируют определенные опухоли, когда присутствует только небольшое количество раковых клеток. Например, у пациентов с лейкемией, перенесших трансплантацию костного мозга, ПЦР можно использовать для тестирования на наличие остаточных злокачественных клеток, находящихся на очень низких уровнях кровообращения. Таким образом, ПЦР действует как чувствительный показатель успеха или отказа от терапии.

Есть много других случаев, в которых ПЦР и последовательность секвенирования ДНК предоставляют информацию о лечении и прогнозе рака. Например, амплификация гена ERBB2 (также известного как HER-2 / neu) в клетках рака молочной железы устанавливает показания к лечению препаратом, называемым герцептином, который нацелен на мутированный генный продукт. Клетки нейробластомы, которые содержат амплифицированные количества гена N-MYC, указывают на худший прогноз для индивидуума, чем клетки из идентичных опухолей, которые имеют нормальный генетический комплемент N-MYC.

Опухолевые клетки также продуцируют вещества, которые появляются на их поверхности или высвобождаются в циркуляцию, где их можно обнаружить и измерить. (Это справедливо и для некоторых непустых клеток, которые производят вещества, уникально связанные с наличием опухоли.) Эти вещества известны как маркеры опухолей. Тип и уровень конкретного маркера опухоли могут дать представление о том, работает ли лечение и возвращается ли опухоль. В целом, повышение уровня опухолевого маркера в крови указывает на рост опухоли. Опухолевые маркеры также могут быть использованы для оценки доли клеток в опухоли, которые активно растут. Этот подход имеет прогностическое значение, поскольку опухоли с высокой долей делящихся клеток имеют тенденцию быть более агрессивными. Примеры диагностически полезных маркеров опухолей включают карциноэмбриональный антиген (СЕА), который является показателем карцином желудочно-кишечного тракта, легкого и молочной железы; CA 125, который вырабатывается раком яичников; CA 19-9, который является показателем рака поджелудочной железы или желудочно-кишечного тракта; и альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин, которые могут указывать на рак яичка. Диагностические тесты, которые необходимы для идентификации генетических изменений и маркеров опухолей и, таким образом, прогнозируют эффективность препарата, иногда называют сопутствующей диагностикой.

Терапевтические стратегии

Как только был установлен диагноз рака, разработан план лечения. Терапевтическая стратегия лучше всего достигается многопрофильной командой врачей, которая включает в себя хирургов, медицинских и радиационных онкологов, диагностических радиологов, патологоанатомов и - в зависимости от операций планируемых пластических и реконструктивных хирургов или специалистов физической реабилитации.

Безопасность и эффективность терапевтических стратегий для лечения рака оцениваются в клинических испытаниях с использованием конкретных научных методов и стандартов. Эти оценки необходимы до того, как стратегии могут быть одобрены для использования у пациентов. Однако, поскольку процесс тестирования и утверждения может занять более десятилетия, пациенты могут добровольно участвовать в экспериментальных испытаниях, направленных на ускорение доставки новых лекарств в клинику. Однако существуют риски при использовании недоказанных подходов; среди них неизвестные побочные эффекты и возможность неудачи лечения.

Обычные методы лечения


Хирургия, лучевая терапия и химиотерапия самостоятельно или в комбинации являются наиболее распространенными методами лечения рака. Конкретное лечение варьируется в зависимости от вида рака, степени заболевания, его скорости прогрессирования, состояния пациента и реакции на терапию.

Хирургия

Хирургия является самой старой формой терапии рака и является основным лекарством, хотя разработка других стратегий лечения уменьшила степень хирургического вмешательства при лечении некоторых видов рака. Несмотря на успехи в хирургических методах, способность операции по борьбе с раком ограничена тем фактом, что во время хирургического вмешательства две трети онкологических больных имеют опухоли, которые распространились за пределы первичного участка.

При планировании окончательного лечения человека с солидной опухолью хирургический онколог сталкивается с несколькими проблемами. Одна из основных проблем заключается в том, может ли пациент быть излечен только местным лечением, и если да, то какой тип операции обеспечит наилучший баланс между лечением и воздействием на качество жизни. Со многими опухолями величина резекции (удаление части органа или ткани) модифицируется адъювантной терапией. Терапия также улучшилась благодаря сочетанию хирургии с другими видами лечения. Например, показатели выживаемости рабдомиосаркомы детства (тип мышечной опухоли) составляли всего 20% при использовании только радикальной хирургии. Однако, когда адъювантная лучевая терапия и более поздняя химиотерапия использовались в сочетании с операцией, показатели излечения выросли до 80%.

Хотя операция часто предназначена для лечения, ее иногда можно использовать для ослабления боли или дисфункции. Этот тип хирургии, называемый паллиативной хирургией, может удалить кишечную непроходимость или удалить массы, которые вызывают боль или обезображивание.


Профилактическая хирургия может быть предотвращена некоторыми состояниями, связанными с высокой частотой рака. Одним из таких условий является крипторхизм, дефект развития, при котором семенники не опускаются в мошонку (что создает риск развития рака яичек). Хирургическая процедура, называемая орхиопексией, может исправить этот дефект и тем самым предотвратить появление злокачественного заболевания. Заболевания, в том числе множественные полипозы толстой кишки и длительный тяжелый язвенный колит, связаны с высоким риском развития рака толстой кишки, и их можно лечить путем частичного или полного удаления толстой кишки. Лица с множественной эндокринной неоплазией, которые подвержены риску развития медуллярного рака щитовидной железы, также могут лечиться путем удаления щитовидной железы.

Радиационная терапия

Лучевая терапия - это использование ионизирующих излучений - рентгеновских лучей, гамма-лучей или субатомных частиц, таких как нейтроны, для уничтожения раковых клеток. Приблизительно 50 процентов всех людей с диагнозом рака получают лучевую терапию. Чаще всего используется только операция.

Клетки разрушаются излучением либо потому, что они выдерживают так много генетического повреждения, что они не могут реплицироваться, или потому, что излучение вызывает апоптоз (запрограммированная гибель клеток). Раковые клетки более чувствительны к излучению, чем здоровые клетки, потому что они непрерывно размножаются. Этот фактор делает их менее способными восстанавливаться после радиационного повреждения, чем обычные клетки, которые не всегда воспроизводятся.

В клинической практике используются различные диапазоны или напряжения излучения. Самый низкий диапазон - поверхностное излучение; средний диапазон - ортовольт; и высокий диапазон - это перенапряжение. Для проведения лучевой терапии в клинике используются две методики: брахитерапия и телетерапия. В брахитерапии, также называемой внутренней лучевой терапией, источник излучения помещается непосредственно в опухоль или в ближайшую полость тела. Некоторые из используемых веществ представляют собой радиоактивные изотопы иридия, цезия, золота и йода. Устройства, используемые для содержания радиоактивных веществ, разнообразны по форме (например, трубки, иглы, зерна и провода). Иногда радиоактивный источник доставляется в опухоль через пробирки, а затем снимается - подход, называемый дистанционной брахитерапией. Телетерапия или внешняя лучевая терапия использует устройство, такое как клинический линейный ускоритель, для доставки ортовольтного или сверхнапряженного излучения на расстоянии от пациента. Пучок энергии можно модифицировать, чтобы адаптировать распределение дозы к объему облучаемой ткани.

После принятия решения об использовании излучения внешнего луча выполняется серия процедур предварительной обработки. Во-первых, точное расположение опухоли идентифицируется с помощью МРТ. Затем выбирается соответствующий уровень энергии, а распределение пучка и распределение дозы тщательно определяются таким образом, чтобы максимизировать терапевтический эффект и минимизировать повреждение здоровых тканей. Для точного облучения требуются устройства (отливки), которые тщательно позиционируют пациента. Иногда маркировка используется для размещения и разграничения полей. Это необходимо, потому что излучение вводится в повторных небольших дозах, называемых фракциями. Фракционирование минимизирует осложнения и, если давать при равных дозах, позволяет более эффективно вылечить. Для некоторых опухолей, в том числе рака шейки матки, гортани, груди и предстательной железы, а также болезни Ходжкина и семиномы (типа яичек), можно применять лучи радиации, не нанося при этом серьезных повреждений окружающим тканям. Современные технологии доставки используют сканирование с помощью изображений с целью формирования поля облучения и способны доставлять большие лечебные дозы в относительно небольшом количестве повторных обработок.


Нежелательные эффекты лучевой терапии делятся на острые и поздние эффекты. Острые эффекты возникают в быстро обновляющихся тканях, таких как накладки полости рта, глотки, кишечника, мочевого пузыря и влагалища. Поздние эффекты, связанные с общей дозой полученного излучения, включают образование рубцов (фиброз), потерю ткани и создание аномальных отверстий (фистулы). Вторичные эффекты, как правило, менее значимы в брахитерапии по сравнению с телетерапией.

Лучевая терапия часто сочетается с хирургией. Хотя операция наиболее полезна при удалении локализованной опухоли, она может не удалять клетки, которые распространились за пределы хирургической процедуры. И наоборот, лучевая терапия наиболее эффективна при искоренении необнаруженного заболевания на периферии опухоли и наименее эффективной в убийстве клеток в центре крупных опухолей. Таким образом, в определенных ситуациях, таких как ограниченное удаление опухоли молочной железы (люмпэктомия), сопровождаемое лучевой терапией, слабые стороны каждой терапии компенсируются сильными сторонами другой.

Для некоторых форм рака, особенно раковых заболеваний головного мозга, радиохирургия считается действительной альтернативой обычной хирургии. При таком подходе очень высокие дозы облучения доставляются точно определенному объему ткани за короткий промежуток времени, эффективно убивая опухолевые клетки и уменьшая размер опухолевой массы.

Химиотерапия

Химиотерапия - это введение химических соединений или лекарств для устранения заболевания в целом. Однако термин химиотерапия используется почти исключительно в контексте рака и часто используется взаимозаменяемо с терминами противоракового препарата. Первым химиотерапевтическим средством, используемым против рака, был мехлорэтамин, соединение азота и горчицы, используемое в 1940-х годах для лечения болезни Ходжкина и других лимфом. К началу XXI века для лечения рака использовалось более 100 различных лекарств.

Химические соединения, которые были разработаны для химиотерапии рака, уничтожают раковые клетки, предотвращая их размножение. В отличие от хирургии или лучевой терапии, которые часто не могут лечить широко распространенные метастазы, препараты могут рассеиваться по всему телу через кровоток и атаковать опухолевые клетки везде, где они растут, за исключением нескольких участков в теле, известных как «святилища» (районы, где наркотики возможно, не смогут достичь опухолевых клеток).

Агенты, используемые для лечения рака, классифицируются по их структуре и функционируют как алкилирующие агенты, антиметаболиты, натуральные продукты, гормоны и разные агенты. Эти вещества используются в четырех ситуациях: (1) в некоторых случаях они выбираются в качестве первичного лечения для лиц с локализованным раком. (2) Они вводятся в качестве первичной терапии для людей с прогрессирующим раком, для которых нет другой альтернативной терапии. (3) Они используются в качестве вспомогательной терапии для облучения или хирургии. (4) Они вводятся непосредственно в святилища, которые не достигаются кровотоком или конкретными регионами организма, наиболее затронутыми этой болезнью.


С некоторыми заметными исключениями, такими как лимфома Беркитта и рак хориокарциномы, нельзя уничтожить только одним химиотерапевтическим средством. Чтобы получить длительный клинический ответ, требуется комбинация лекарств. Комбинированная химиотерапия была впервые использована для лечения лейкемии и лимфомы. После значительного успеха в лечении этих злокачественных новообразований комбинированная химиотерапия была распространена на солидные опухоли.

К сожалению, раковые клетки могут вызывать резистентность к химиотерапии, так же как бактерии могут стать устойчивыми к антибиотикам. Одним из объяснений развития лекарственной устойчивости (и резистентности к излучению) является то, что апоптоз нельзя индуцировать в некоторых раковых клетках. Известно, что как химиотерапия, так и лучевая терапия убивают клетки, индуцируя апоптоз, по существу, заставляя клетку инициировать программу гибели клеток, а не поддаваться действию самого химического вещества. Другой механизм сопротивления включает способность опухолевых клеток активно избавляться от молекул лекарственного средства, которые достигли внутренней части клетки.

Побочные эффекты химиотерапии сильно различаются у индивидуумов и среди комбинаций лекарственных средств. Побочные эффекты возникают из-за того, что многие химиотерапевтические агенты убивают здоровые клетки, а также раковые клетки. Тошнота, рвота, диарея, выпадение волос, анемия, потеря способности бороться с инфекцией и большая склонность к кровотечению могут быть вызваны химиотерапией. Многие побочные эффекты могут быть сведены к минимуму или смягчены и имеют ограниченную продолжительность. Между эффективностью препарата в опухоли и наличием или отсутствием побочных эффектов не существует никакой связи.

Трансплантация костного мозга

Одним из наиболее опасных для жизни эффектов высоких доз химиотерапии и радиации также является повреждение, которое может быть сделано для костного мозга. Морковь находится внутри полостей костей. Он богат кроветворными (кроветворными) стволовыми клетками, которые развиваются в кислородсодержащие эритроциты, инфицирующие инфекцию лейкоциты и тромбоциты. Химиотерапия может уменьшить количество лейкоцитов и уменьшить количество тромбоцитов, что, в свою очередь, повышает восприимчивость к инфекции и может вызвать кровотечение. Также может произойти потеря эритроцитов, что приводит к анемии.

Одним из способов компенсировать эти последствия является трансплантация костного мозга. Строго говоря, трансплантация костного мозга не является терапией для большинства форм рака (два исключения - лейкемия и лимфома). Скорее, это средство укрепления личности, чья кровяная система ослаблена агрессивными методами лечения рака.

Существует два общих подхода к трансплантации костного мозга: аутологичные и аллогенные трансплантации. (Терапия стволовыми клетками фразы более точна, чем трансплантация костного мозга, поскольку по возможности стало собирать стволовые клетки из крови.) Аутологичная трансплантация включает в себя сбор и хранение собственных стволовых клеток пациента до терапии. После того, как пациент получил высокие уровни химиотерапии или радиации для уничтожения раковых клеток, стволовые клетки вводят в кровоток для ускорения восстановления костного мозга. Если больной человека поражен, то, например, от лейкемии - человек с соответствующим типом ткани, по-видимому, жертвует стволовые клетки. Этот тип трансплантата, называемый аллогенной трансплантацией, несет риск несоответствия между тканями - ситуация, которая может стимулировать иммунные клетки хозяина реагировать с донорными клетками и вызывать опасное для жизни состояние, называемое болезнью трансплантата против хозяина. Из-за опасности этого осложнения чаще всего выполняются аутологичные трансплантаты. В этих случаях стволовые клетки пациента могут быть удалены, очищены от раковых клеток и затем возвращены.

Целевая терапия

Знание в деталях конкретных молекул, которые участвуют в росте и прогрессировании опухоли, позволяет разрабатывать новые препараты или скринировать существующие соединения, которые будут влиять на функцию молекул, тем самым блокируя рост и распространение рака. Эти молекулы описываются как «мишени», а препараты, которые их нейтрализуют, известны как целевые методы лечения. Поскольку целевые наркотики атакуют только молекулы, ответственные за специфическое поведение опухолевых клеток, они менее токсичны для нормальных клеток по сравнению с традиционными химиотерапевтическими агентами. В результате для определенных типов рака целевые методы лечения заменили старые лекарства и стали стандартом ухода.

Уточнения в понимании учеными рака и методов разработки и скрининга лекарств привели к созданию значительного числа целевых методов лечения. Большинство этих агентов являются моноклональными антителами и маломолекулярными лекарственными средствами. Моноклональные антитела направлены против мишеней на поверхности опухолевых клеток. Поскольку природные противоопухолевые антитела присутствуют в чрезвычайно низких количествах в организме человека, которые должны быть использованы терапевтически, большое количество клонов желаемого антитела должно генерироваться с использованием животных (таких как кролики и мыши). Затем белки животных антител выделяют и «гуманизируют» (части животных антител заменяют человеческими компонентами) посредством генной инженерии. Инжиниринг необходим, чтобы избежать отторжения белка иммунной системой человека.

Маломолекулярные лекарственные средства (определяемые их низкой молекулярной массой, обычно менее 500 дальтон) действуют на мишени, находящиеся внутри клетки. Они идентифицируются посредством процессов скрининга, которые включают в себя тестирование тысяч химических соединений для их воздействия на конкретную цель. Когда обнаружен эффект, соединение модифицируется различными способами для оптимизации его активности и специфичности.

Целенаправленная терапия позволяет онкологам лечить специфические дефекты, обнаруженные в опухоли пациента, которые могут отличаться от тех, которые обнаружены у одного и того же типа опухоли у другого человека. Из-за этого целенаправленная терапия воплощает концепцию персонализированной медицины. Однако, подобно химиотерапевтическим лекарственным средствам, они страдают от потенциального возникновения резистентности к опухолевым клеткам. Во многих случаях резистентность обусловлена мутациями в молекуле-мишени, которые блокируют взаимодействие лекарственного средства с его мишенью. Чтобы свести к минимуму этот риск, целевые терапии используются в комбинации друг с другом или с обычными химиотерапевтическими средствами.

Одной из первых целевых терапий, одобренных для использования у пациентов, было моноклональное антитело трастузумаб (Герцептин), которое направлено против рецептора эстрогена и используется для лечения рака молочной железы. Было известно, что когда эстроген занимал свой рецептор на поверхности клеток рака молочной железы, он стимулировал их рост. Занимая рецептор неэффективной молекулой, в данном случае трастузумаб подавлял стимул роста. С тех пор было разработано несколько разновидностей лекарств для достижения такого же эффекта. Еще один способ приблизиться к подавлению рака молочной железы - это уменьшение присутствия эстрогена в теле пациента. Это может быть достигнуто путем ингибирования фермента, известного как ароматаза, который продуцирует эстроген в организме. Таким образом, ингибирование ароматазы приводит к снижению уровня эстрогенов и замедляет рост эстрогензависимых видов рака.


Препарат иматиниб является еще одним примером целенаправленной терапии. Ингибируя аномальный белок, присутствующий только в клетках хронической миелогенной лейкемии (ХМЛ), иматиниб может контролировать ХМЛ, не вызывая большого нарушения нормальных клеток. Желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), которые не связаны с ХМЛ и происходят из другого типа клеток, обладают мутированным белком с аналогичной функцией с таргетингом иматиниба и, следовательно, также поддаются лечению препаратом.

Разработаны другие целевые методы лечения, которые блокируют другие рецепторы фактора роста или ферменты в раковых клетках. Дополнительные мелкомолекулярные мишени включают онкопротеины, которые имеют решающее значение для поддержания опухолей, включая рецептор эпидермального фактора роста и вещества Kit, BRAF, Her2 / neu и ALK.


Ингибиторы ангиогенеза


Поскольку прогрессирование опухолей требует развития капилляров (процесс, известный как ангиогенез), которые снабжают клетки опухоли кислородом и питательными веществами, вмешательство в этот важный шаг является перспективным терапевтическим подходом. Антиангиогенные препараты были показаны в исследованиях на животных для сокращения опухолей путем разрушения окружающих их капилляров и предотвращения производства новых сосудов. Ингибитор ангиогенеза, называемый бевацизумаб (Авастин), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2004 году для лечения метастатического колоректального рака. Бевацизумаб работает путем связывания и ингибирования действия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который обычно стимулирует ангиогенез. Однако бевацизумаб не эффективен при введении отдельно и поэтому дается в комбинации с традиционными химиотерапевтическими средствами, используемыми для лечения колоректального рака, такими как 5-фторурацил (5-ФУ) и иринотекан. Ингибиторы ангиогенеза остаются объектом интенсивных исследований.

Иммунотерапия

Ранние попытки использовать иммунную систему для борьбы с раком включали связанные с опухолью антигены, белки, которые присутствуют на внешней поверхности опухолевых клеток. Антигены распознаются как «чужие» путем циркуляции иммунных клеток и тем самым вызывают иммунный ответ. Однако многие опухолевые антигены являются измененными формами белков, которые естественным образом обнаруживаются на поверхности нормальных клеток; кроме того, эти антигены не специфичны для определенного типа опухоли, но наблюдаются при различных раковых заболеваниях. Несмотря на отсутствие специфичности опухоли, некоторые связанные с опухолью антигены могут служить мишенями для атаки компонентов иммунной системы. Например, могут быть получены антитела, которые распознают специфический опухолевый антиген, и эти антитела могут быть связаны с различными соединениями, такими как химиотерапевтические препараты и радиоактивные изотопы, которые повреждают раковые клетки. Таким образом, антитело служит своего рода «волшебной пулей», которая доставляет терапевтический агент непосредственно в опухолевую клетку. В других случаях химиотерапевтическое средство, прикрепленное к антителу, разрушает раковые клетки, взаимодействуя с рецепторами на их поверхностях, которые вызывают апоптоз.


Другой иммунологический подход к лечению рака включает опухолевые вакцины. Целью противораковой вакцины является стимуляция компонентов иммунной системы, таких как Т-клетки, для распознавания, атаки и уничтожения раковых клеток. Опухолевые вакцины были созданы с использованием ряда различных веществ, включая опухолевые антигены и инактивированные раковые клетки. Например, успешно использовались полученные из организма (аутологичные) дендритные клетки, которые стимулируют продуцирование Т-клеток против специфических антигенов, с использованием вакцины против рака предстательной железы, известной как сипулеуцел-Т. В этом случае дендритные клетки собирают у пациента и культивируют в лаборатории в присутствии фосфатазы простаты (PAP), фермента, который продуцируется клетками рака предстательной железы. Клетки, теперь «активированные» (способные спровоцировать иммунный ответ), вводятся обратно пациенту, что приводит к расширению популяций PAP-специфичных Т-клеток и более эффективному иммунному ответу против PAP-продуцирующих раковых клеток.

Т-клетки сами по себе могут быть сконструированы для распознавания, связывания и уничтожения раковых клеток. Например, при экспериментальном лечении хронического лимфоцитарного лейкоза исследователи разработали вирус для индуцирования экспрессии на Т-клетках пациента рецепторов антител, которые идентифицировали и прикрепляли к антигенам злокачественных В-клеток и активировали Т-клетки, что побудило их уничтожить В клетки. Т-клетки, удаленные из крови пациента, инкубировали с вирусом, и последующая инфекция вводилась обратно пациенту. Часть сконструированных клеток сохранялась как Т-клетки памяти, сохраняя функциональность и предполагая, что клетки обладают долгосрочной активностью против раковых клеток.

Еще одной многообещающей стратегией достижения иммунного разрушения раковых клеток является отмена ингибирующих сигналов, которые блокируют Т-клетки от уничтожения целей, которые они распознают. Потенциальная эффективность этого подхода была продемонстрирована с помощью ipilimumab, моноклонального антитела, одобренного для лечения меланомы, который связывает и блокирует активность ассоциированного с цитотоксическим лимфоцитом антигена 4 (CTLA4). CTLA4 обычно является мощным ингибитором Т-клеток. Таким образом, высвобождая ингибирующий сигнал, ipilimumab увеличивает иммунный ответ, что делает возможным разрушение опухоли. Несмотря на значительные побочные эффекты при таком подходе, характеризующиеся главным образом иммунной атакой нормальных клеток, он способен генерировать длительные ответы из-за развития иммунной памяти.

Иммунотерапия также может сочетаться с целенаправленной терапией для достижения синергетических эффектов (эффекты, которые больше, чем ожидалось). Например, бортоземиб, который был одобрен для лечения множественной миеломы и некоторых лимфом, препятствует способности опухолевых клеток разрушать белки, тем самым вызывая накопление неработающих белков в клетках. Это делает опухолевые клетки более восприимчивыми к смерти так называемыми естественными киллерами (тип иммунной клетки) и сенсибилизирует раковые клетки до апоптоза.

Другие модификаторы биологического ответа, которые были разработаны, включают интерферон, фактор некроза опухоли и различные интерлейкины. Например, интерлейкин-2 (IL-2) стимулирует рост широкого спектра антиген-боевых клеток, в том числе нескольких видов, которые могут убивать раковые клетки. Одно использование IL-2 заключается в расширении иммунных клеток, собранных из крови пациента. Иммунные клетки пациента генетически модифицированы в лаборатории, чтобы стимулировать расширение популяций Т-клеток против IL-2-экспрессирующих опухолевых клеток. Инженерные клетки затем вливаются в пациента в большом количестве для борьбы с раком.


Генная терапия


Знания о генетических дефектах, которые приводят к раку, говорят о том, что рак можно лечить, фиксируя эти измененные гены. Одна из стратегий заключается в том, чтобы заменить дефектный ген его нормальным аналогом, используя методы технологии рекомбинантной ДНК. Особый интерес представляют способы вставки генов в опухолевые клетки и введения генов, которые изменяют микроокружение опухоли или модифицируют онколитические вирусы, чтобы сделать их более эффективными.

Стратегии профилактики рака

Известно, что специфические агенты вызывают определенные типы рака, поэтому показатели смертности от рака могут быть уменьшены за счет исключения этих факторов. Одним из таких профилактических мер является предотвращение курения табака. В случае некоторых вирусов, связанных с раком, например, вирус гепатита В, который связан с кампаниями по вакцинации против рака печени, может снизить заболеваемость раком. Некоторые модификации диеты, такие как употребление в пищу большего количества фруктов, овощей и бобовых (например, гороха и бобов) и менее красного мяса и насыщенных жиров, могут увеличить шансы избежать рака. Международные эпидемиологические и лабораторные исследования дают убедительные доказательства того, что высокое потребление диетического жира связано с увеличением заболеваемости раком молочной железы, толстой кишки, прямой кишки и рака предстательной железы.


Химиопрофилактика


Химиопрофилактика - использование химических соединений для вмешательства на ранних предраковых стадиях канцерогенеза (развитие рака) и, тем самым, обратное формирование опухоли. Было идентифицировано много химиопревентивных агентов, как природных, так и синтетических. Некоторые из наиболее перспективных соединений встречаются в овощах и фруктах. Например, дитиотионы являются потенциальными химиопревентивными агентами, которые, естественно, встречаются в брокколи и цветной капусте. Ряд противоопухолевых препаратов, которые изучаются, также демонстрируют перспективу в профилактике рака. К ним относятся противоэстрогенные препараты, такие как тамоксифен, которые, как было показано, уменьшают заболеваемость раком молочной железы.

Лица с предраковыми поражениями и лица с предыдущим раком, которые подвержены риску возникновения второй опухоли, чаще всего включаются в исследования по химиопрофилактике.


Скрининг и раннее обнаружение


Можно скринировать бессимптомных людей для различных типов рака, таких как рак груди, шейки матки, предстательной железы, колоректального рака и кожи. В этих случаях тесты могут обнаружить предраковое состояние или опухоль на ранней стадии, чтобы можно было удалить ее. Например, самоанализ груди и годовой маммограммы вносят значительный вклад в раннее выявление опухолей и успех терапии. Самоанализы также полезны для выявления ранних стадий рака яичка. В других случаях, однако, например, когда обнаруживаемая доклиническая фаза рака неизвестна или нет эффективного лечения рака, скрининговые программы могут оказаться нецелесообразными. Кроме того, ряд поражений, выявленных во время скрининга и подвергшихся биопсии или дополнительным исследованиям, никогда не прогрессирует до рака. Но поскольку нет надежных средств для дифференциации между поражениями, которые быстро прогрессируют от тех, которые будут оставаться скрытыми, многие люди подвергаются ненужному лечению, что может подвергнуть их осложнениям. Эти проблемы особенно актуальны для рака предстательной железы и раннего рака молочной железы. Следует надеяться, что молекулярная характеристика ранних поражений, способных к прогрессу, может стать объективным средством прогнозирования биологического течения этих поражений.

Причины рака

С 17-го века область эпидемиологии несет ответственность за идентификацию внешних агентов, способных вызвать рак. В последние десятилетия 20-го века генетики выделяли внутренние агенты - генетические вариации, которые вызывают унаследованную предрасположенность к конкретным типам опухолей. Также в течение этого периода и в XXI веке ученые получили подробные знания о молекулах, которые заставляют клетки развиваться с ненормальным поведением, такие как безграничное размножение, вторжение окружающих тканей и распространение (метастазы) в другие области тела. В результате существует большая информация о механизмах, с помощью которых различные агенты, внешние и внутренние, вызывают опухоли. В то время как устранение конечного причинного агента не всегда просто, знание непосредственного механизма позволяет вмешаться в ненормальную, вызывающую рак функцию, в свою очередь, способствуя развитию высокоэффективных противоопухолевых препаратов.


Молекулярная основа рака


Обсуждение причин раковых заболеваний обязательно связано с изучением молекулярного механизма в клетках, который направляет основные процессы пролиферации (увеличение числа клеток путем деления клеток), дифференциацию (специализация клеток на разные типы тканей) и апоптоз (запрограммированная гибель клеток) , Эти процессы управляются двумя врожденными программами в клетках, генетическим кодом и эпигенетическим кодом. При раке каждый из этих кодов в конечном счете изменяется независимо от того, возникло ли заболевание с внешним или внутренним фактором. Действительно, фундаментальной характеристикой опухолевой клетки является то, что она порождает опухолевую клетку. Другими словами, рак, однажды проявленный, становится унаследованным заболеванием клетки и, следовательно, самовоспроизводятся.

Наследственная природа рака на клеточном уровне объясняет, почему изменения были обнаружены как в генетическом, так и в эпигенетическом кодах в опухолевых клетках. Количество изменений, наблюдаемых в кодированных программах, увеличивается, когда опухоли переходят на более продвинутые этапы. Их существование и накопление также объясняют, почему принципы эволюционной теории дают представление о практическом значении для биологии рака.

Генетические и эпигенетические программы

Один из способов представить себе раковую клетку - это подумать о клетке, которая переработала обычные схемы контроля для пролиферации, дифференциации и смерти. Полученные изменения в функциях цепей, которые кодируются генетической последовательностью и эпигенетической конфигурацией, позволяют клетке выйти из запрограммированных элементов управления.

Генетическая программа, общая для всех клеток в организме (независимо от раковых или раковых), находится в последовательности ДНК, которая упакована в хромосомы в ядре клетки. Каждый человек имеет уникальную последовательность ДНК, которая состоит из приблизительно трех миллиардов пар оснований (единиц ДНК), организованных в приблизительно 25 000 генов. Ген можно рассматривать как набор инструкций, которые следует клетке, чтобы сделать белок, причем каждый ген обеспечивает направления для другого белка. Некоторые из генных продуктов, которые были связаны с раком, организованы в группы (пути), которые образуют сети, которые передают информацию внутри клетки и стимулируют ответы на изменения в окружающей среде клетки.

Эпигенетический код отвечает за предоставление клеткам памяти их конкретной специализации, например, являющейся частью мозга, печени или кожи. Эпигенетический код воплощен в химических изменениях ДНК и химических и структурных модификациях хроматина (белок-ДНК-волокна в ядре, которые при конденсировании образуют хромосомы). Модификация хроматина, например, когда метильные группы присоединяются к белкам в структуре хроматина, удерживает волокно в менее сконденсированном («открытом») состоянии и заставляет гены в пораженной области становиться или оставаться активными. Полученные закономерности экспрессии генов диктуют и поддерживают клеточную дифференциацию.

Миллионы клеток, которые составляют опухоль, происходят из одной клетки, в которой нарушение генетического и эпигенетического кодов вызвало ремоделирование контрольных схем, которые регулировали существование этой клетки. Однако одного разрушительного генетического или эпигенетического события недостаточно, чтобы превратить здоровую клетку в раковую клетку. Скорее, некоторые оскорбления должны быть нанесены на ДНК или хроматин клетки, чтобы она стала раковой. Первый из них, ущерб, который вызывает трансформацию, известен как инициация. Нанесенный ущерб, который продвигает трансформацию, известен как продвижение по службе. Инициирование и продвижение вместе необходимы для лечения рака. Во многих случаях это медленный процесс, требующий много лет.

Клещи раковых клеток

Независимо от того, какой тип опухоли, раковые клетки отображают ряд характеристик, которые могут быть связаны с определенными молекулярными изменениями, и их можно рассматривать как «отличительные признаки рака». В общем, эти функции связаны с вышеупомянутым выходом из программ кодированных клеток. Среди отличительных признаков: (1) повышенная пролиферативная активность, (2) уклонение от подавления роста, (3) устойчивость к гибели клеток, (4) приобретенное бессмертие и (5) приобретенная способность распространяться и проникать в отдаленные ткани и стимулировать ангиогенез (образование кровеносных сосудов).

Прото-онкогены, которые стимулируют рост клеток и гены-супрессоры опухолей, которые ингибируют его, являются частыми мишенями агентов, которые, как известно, вызывают рак, включая химические вещества, вирусы и радиацию. Такие агенты оказывают влияние, индуцируя изменения в этих генах или препятствуя функции белков, которые кодируют гены. Мутации, которые преобразуют протоонкогены в онкогены, склонны к чрезмерному росту клеток, сохраняя активность клетки, когда она должна находиться в состоянии покоя, тогда как мутации в генах супрессоров опухолей устраняют необходимые тормоза на рост клеток, также сохраняя постоянную активность клетки. (Прото-онкогены имеют так называемые из-за их способности мутировать в гены, вызывающие рак).

Нормальная клетка способна восстанавливать такое генетическое повреждение с помощью механизмов восстановления ДНК, таких как так называемые гены для устранения рассогласования, нормальная функция которых заключается в выявлении и восстановлении дефектных сегментов ДНК, которые возникают при нормальном течении жизни клетки. Однако, если механизмы ремонта клетки неисправны, мутации будут накапливаться, а генетический ущерб, который не был восстановлен, будет воспроизводиться и передаваться всем дочерним клеткам всякий раз, когда клетка делит. Таким образом, неисправное устройство для ремонта ДНК способствует возникновению некоторых видов рака.

Когда нормальная клетка чувствует, что ее ДНК повреждена, она перестанет делиться до тех пор, пока повреждение не будет восстановлено. Но когда урон массивный, клетка может отказаться от любых попыток ремонта и вместо этого активировать свою апоптозную программу самоубийства. Клетки имеют ограниченный срок службы, и поэтому они запрограммированы на смерть через некоторое время после дифференциации (продолжительность жизни клеток варьируется в зависимости от типа, например, некоторые белые кровяные клетки живут часами, тогда как некоторые нейроны живут в течение десятилетий ). Чтобы выполнить программу гибели клеток, необходимо сохранить целостность генов, играющих важную роль при запуске программы. В раковых клетках программа оказывается недействующей после мутации белка, известного как р53, который встречается примерно в половине всех случаев рака. Клетки могут также приобретать бессмертие, минуя старение, которое обычно знаменует собой конец функционального существования клетки. Это достигается путем получения мутаций, которые препятствуют сокращению концов хромосом или теломер. Теломеры можно рассматривать как часы; их постепенное сокращение с каждым раундом клеточного деления приближает клетку к смерти (см. ниже Теломеры и бессмертная клетка).

Значительное продление жизни клетки, будь то из-за дефектов апоптоза или сокращения теломер, увеличивает вероятность того, что она будет накапливать мутации в своей ДНК, которые превращают клетку. Как только ячейка была преобразована, процесс мутации не заканчивается. Действительно, технологии, способные обнаруживать аномалии в exome (части генома, кодирующие белки), выявили в среднем около 100 мутаций на опухолевую клетку. Мутации, которые оказывают наибольшее влияние на формирование опухоли, называются мутациями водителя. Водительские мутации, по-видимому, дают избирательное преимущество опухолевым клеткам, тогда как остальные случайные мутации, которые происходят в геноме клетки, просто берутся во время каждого цикла репликации и, следовательно, известны как пассажирские мутации.

Дополнительные мутации и изменения в генетической и эпигенетической программе опухолевой клетки не без последствий. В частности, они могут облегчать инвазию и метастазы, которые позволяют клеткам, происходящим в опухоли, мигрировать, в конечном счете, отдыхать в отдаленном органе, где они могут вызвать новую опухоль (см. Ниже Вторжение и метастазы).

Онкогены

Ретровирусы и обнаружение онкогенов

Хотя вирусы не играют никакой роли в большинстве видов рака человека, некоторые из них стимулируют рост опухолей у животных. Из-за этого они служили важными лабораторными инструментами для выяснения генетики рака.

Вирусы, которые были наиболее полезны для исследования, - это ретровирусы. В отличие от большинства организмов, генетическая информация которых содержится в молекулах ДНК, гены ретровирусов кодируются молекулами РНК (рибонуклеиновой кислоты). Когда ретровирусы инфицируют клетку, вирусный фермент, называемый обратной транскриптазой, копирует РНК в ДНК. Затем молекула ДНК интегрируется в геном клетки-хозяина для репликации, чтобы можно было создать новое вирусное потомство.

Два типа раковых или трансформирующих ретровирусов можно различить по временному интервалу между инфекцией и развитием опухоли: резко трансформировать ретровирусы, которые продуцируют опухоли в течение нескольких недель после инфицирования, и медленно трансформируют ретровирусы, которые требуют месячных, чтобы вызвать опухоль рост. Когда остро трансформирующие ретровирусы заражают клетку, они могут включать генетический материал клетки-хозяина в свой собственный геном. Затем, когда ретровирус заражает другую клетку, он несет с собой новый генетический материал и интегрирует этот материал тагалонг вместе с собственным геномом в геном следующей клетки. Именно открытие этой способности привело к открытию онкогенов.

Исследователи знали с начала 20-го века, что заражение одним типом острого трансформирующего ретровируса, называемого вирусом саркомы Руса, может превращать нормальные клетки в аномально пролиферирующие клетки, но они не знали, как это произошло до 1970 года. В этом году исследователи, работающие с мутантные формы вируса саркомы Rous, т. е. нетрансформирующие формы вируса, которые не вызывали опухолей, обнаружили, что трансформирующая способность исчезла из-за потери или инактивации гена, называемого src, который был активен в трансформировании вирусов. Таким образом, src был идентифицирован как первый ген рака, называемый онкогеном (от греческого онкоса, «массы» или «опухоли»).

Исследователи обнаружили, что src на самом деле не является вирусным геном, а тот, который ретровирус попал случайно из клетки-хозяина во время предыдущей инфекции. Следовательно, геном src был действительно клеточным онкогеном или прото-онкогеном. Исследования молекулярной гибридизации показали, что клеточная версия src была очень схожей, но не идентичной с геном вирусного src. Было обнаружено, что клеточная онкогенная форма src является важным регулятором роста клеток, который изменился, когда вирус удалил его из клеточного генома. При вставке в другую клетку измененный протоонкоген стал онкогеном, вызывающим рак, и инструктировал клетку делиться быстрее, чем обычно.

Другим типом ретровируса, который вызывает рост опухоли, является медленно трансформирующий ретровирус. В отличие от остро трансформирующих ретровирусов, эти ретровирусы не нарушают нормального функционирования клеток через введение вирусного онкогена. Вместо этого они продуцируют опухоли, вставляя их геномы в критические сайты в клеточном геноме - например, рядом или в протоонкогене, что, таким образом, превращает его в онкоген. Этот механизм, называемый вставным мутагенезом, может привести к тому, что онкоген станет сверхактивным, или он может инактивировать ген супрессора опухоли (см. Ниже гены супрессоров опухолей).

Протоонкогены и клеточный цикл

В ретровирусах было идентифицировано большое количество онкогенов, и все они привели к обнаружению протоонкогенов, которые являются неотъемлемой частью контроля роста клеток. Прото-онкогены контролируют рост и деление клеток путем кодирования белков, которые образуют сигнальный «каскад». Этот каскад передает сообщения от внешней части клетки к ядру, где находится молекулярный аппарат, называемый тактовыми импульсами клеточного цикла. В то же время гены-супрессоры опухолей кодируют аналогичный каскад тормозных сигналов, которые также сходятся на часах клеточного цикла. Клеточный цикл представляет собой четырехстадийный процесс, в котором клетка увеличивается по размеру (этап G1), копирует ее ДНК (S-этап), готовится к делению (этап G2) и делит (этап M). На основе полученных ими стимулирующих и тормозных сообщений часы «решают», должна ли клетка входить в клеточный цикл и делить. Если что-то пойдет не так с сигнальными каскадами - скажем, если стимулирующая молекула перепроизводна или ингибирующая молекула инактивирована - способность принятия решения часов может быть нарушена. Ячейка сделала первый шаг к превращению в опухолевую клетку.

Белки, которые играют роль в стимулировании деления клеток, можно разделить на четыре группы: факторы роста, рецепторы фактора роста, сигнальные преобразователи и ядерные регуляторные белки (факторы транскрипции). Для стимулирующего сигнала для достижения ядра и «включения» деления клеток необходимо выполнить четыре основных этапа. Во-первых, фактор роста должен связываться с его рецептором на клеточной мембране. Во-вторых, рецептор должен временно активироваться этим связующим событием. В-третьих, эта активация должна стимулировать сигнал, который должен передаваться или трансдуцироваться от рецептора на поверхности клетки к ядру внутри клетки. Наконец, факторы транскрипции в ядре должны инициировать транскрипцию генов, участвующих в клеточной пролиферации. (Транскрипция - это процесс, посредством которого ДНК превращается в РНК. Затем белки производятся в соответствии с планом РНК, и поэтому транскрипция является важной в качестве начальной стадии в производстве белка.)

Любой из четырех шагов, описанных выше, может быть подвергнут саботажу дефектным протоонкогеном и приводит к злокачественной трансформации клетки. Пример этого дефекта можно увидеть в семействе онкогенов ras. Онкоген раса имеет единственный дефект в его нуклеотидной последовательности и, как результат, происходит изменение одной аминокислоты в белке, для которого он кодируется. Ras-белок играет важную роль в пути передачи сигнала; мутантные белки, кодируемые геном мутантного ras, постоянно посылают сигналы активации вдоль каскада, даже если они не стимулируются. Сверхактивные ras-белки встречаются примерно у 25 процентов всех видов рака человека, включая карциному поджелудочной железы, легкого и толстой кишки.


От прото-онкогенов до онкогенов


Хотя ретровирусы могут индуцировать развитие опухоли у животных, известны лишь несколько случаев, когда протоонкогены человека мутируют в онкогены путем ретровирусной инсерции. Тем не менее, различные формы генетической мутации и изменения могут превращать человеческий протоонкоген в онкоген. Были идентифицированы три основных механизма: хромосомная транслокация, усиление гена и точечная мутация.

Хромосомная транслокация

Хромосомная транслокация связана с несколькими типами лейкозов и лимфом человека, а также путем всесторонних исследований секвенирования геномов рака с эпителиальными опухолями, такими как рак предстательной железы. Через хромосомную транслокацию один сегмент хромосомы прерывается и соединяется с другой хромосомой. В результате такого события могут быть слиты два отдельных гена. В некоторых случаях вновь созданный ген приводит к развитию опухоли. Так обстоит дело с так называемой филадельфийской хромосомой, первая транслокация которой связана с человеческим раком - хронической миелогенной лейкемией. Филадельфийская хромосома встречается у более чем 90 процентов пациентов с хронической миелогенной лейкемией. Этот хорошо известный пример транслокации включает в себя слияние протоонкогена c-ABL, который расположен на хромосоме 9, на сайт на хромосоме 22, известном как область кластеров точки останова (BCR). BCR и ген c-ABL продуцируют гибридный онкоген BCR-ABL, который продуцирует мутантный белок, который аберрантно регулирует клеточную пролиферацию. Точный механизм, с помощью которого недавно созданный белок BCR-ABL вызывает лейкемию, еще не выяснен, но, похоже, сигнатура имитирующего белка имитирует продуцируемые рецепторами активированного фактора роста.

Иногда транслокации не генерируют новый ген, а вместо этого вводят интактный ген под контролем регуляторного элемента, который обычно действует на другой ген. Эта ситуация возникает примерно в 75 процентах случаев лимфомы Беркитта. В клетках пациентов с этим раком протоонкоген, называемый c-MYC, перемещается из своего сайта на хромосоме 8 в сайт на хромосоме 14. В своем новом месте ген c-MYC расположен рядом с сигналом переключения или промотора, для гена иммуноглобулина G. В результате белок MYC, кодируемый геном c-MYC, продуцируется непрерывно.


Усиление гена


Генная амплификация является другим типом хромосомной аномалии, проявляемой некоторыми опухолями человека. Это связано с увеличением количества копий протоонкогена, аберрацией, которая также может привести к чрезмерному продуцированию белка, кодируемого протоонкогеном. Амплификация протоонкогена N-MYC наблюдается примерно в 40 процентах случаев нейробластомы, опухоли симпатической нервной системы, которая обычно встречается у детей. Чем выше число копий гена N-MYC, тем более развито заболевание. Амплификация протоонкогена c-ERBB2 (HER2) наблюдается при некоторых раках молочной железы.


Точечная мутация


Другим механизмом, посредством которого протоонкоген может быть превращен в онкоген, является точечная мутация. Чтобы понять, что такое точечная мутация, сначала нужно объяснить, что молекулы ДНК и, следовательно, гены, найденные вдоль их длины, состоят из строительных блоков, называемых нуклеотидными основаниями. Протоонкоген может быть превращен в онкоген через одно изменение нуклеотида. Это изменение может быть удалением базы, вставкой дополнительной базы или заменой одной базы для другой. Точечные мутации также могут быть вызваны излучением или химическими веществами, которые разрушают ДНК. Однако, независимо от типа или причины такой мутации, она обычно изменяет аминокислотную последовательность кодируемого белка и, таким образом, изменяет функцию белка.


Точечная мутация может увеличивать функцию белка, как это происходит с семейством протоонкогенов ras, или может прерывать синтез белка, так что образуется мало или вообще отсутствует белок. Точечные мутации являются общими механизмами инактивации генов-супрессоров опухолей.


Гены супрессоров опухолей


Гены-супрессоры опухолей, такие как прото-онкогены, участвуют в нормальной регуляции роста клеток; но в отличие от прото-онкогенов, которые способствуют делению клеток и дифференцировке, супрессоры опухолей сдерживают их. Если прото-онкогены являются ускорителями клеточного роста, гены-супрессоры опухолей являются тормозами.

Точно так же, как термин онкоген несколько вводит в заблуждение, поскольку он предполагает, что основная функция гена заключается в том, чтобы вызвать рак, название опухолевого супрессорного гена ошибочно предполагает, что первичная функция этих генов заключается в том, чтобы остановить рост опухоли. Эта терминология связана с историей их открытия; потеря функции этих генов наблюдалась практически во всех опухолях, а восстановление их функции тормозило рост опухоли.

В отличие от протоонкогенов, которые требуют, чтобы только одна копия гена была мутирована для разрушения функции гена, обе копии (или аллели) конкретного гена-супрессора опухоли должны быть изменены для инактивации функции гена. Во многих опухолях один экземпляр гена-супрессора опухолей мутирован, образуя продукт гена, который не может работать должным образом, а вторая копия теряется путем делеции аллелей (см. Выше От протоонкогенов к онкогенам: точечная мутация).


Гены RB и p53


Двумя из наиболее изученных генов-супрессоров опухолей являются RB и p53 (также известный как TP53). Ген RB связан с ретинобластомой, раком глаза, который поражает 1 из каждых 20 000 детей. Ген также ассоциируется с опухолями костей (остеосаркомами) у детей и раком молочной железы, предстательной железы, легких, шейки матки и мочевого пузыря у взрослых. Ген p53, который назван в честь молекулярного веса его белкового продукта (53 килодальтон), является наиболее часто мутированным геном в опухолях. Практически каждый человек, который наследует мутированную копию гена-супрессора опухоли, будет развиваться в какой-то форме рака (см. Унаследованная восприимчивость к раку).

Открытие первого гена-супрессора опухоли

Исследования человеческих наследственных раков послужили убедительным доказательством существования генов-супрессоров опухолей. В 1971 году американский исследователь Альфред Кнудсон-младший сосредоточился на ретинобластоме, которая встречается в двух формах: ненавидящая или спорадическая форма и наследственная форма, которая встречается гораздо раньше в жизни. Чтобы объяснить различия в уровнях опухоли между этими двумя формами, Кнудсон предложил «гипотезу с двумя хитами». Он предположил, что в унаследованной форме болезни ребенок наследует один мутированный аллель RB от родителя. Эта единственная мутация, которая присутствует в каждой клетке, недостаточна для стимуляции образования опухоли, потому что вторая копия аллеля RB, которая не мутируется, функционирует нормально. Для образования опухоли одна случайная мутация должна происходить в здоровом RB-аллеле сетчатки после зачатия. Напротив, при спорадических случаях ретинобластомы после зачатия должна произойти последовательность двух инактивирующих событий. Поскольку гораздо менее вероятно, что два случая случайной мутации будут происходить в одном и том же гене, чем одно случайное событие, частота появления нерегулярной ретинобластомы намного ниже, чем частота унаследованной формы.


Потеря функции белка RB


Белок E2F является транскрипционным фактором, который связывается с ДНК, чтобы стимулировать синтез белков, необходимых для деления клеток. Однако, когда E2F связан с белком RB, он не может связываться с ДНК. Таким образом, при нормальной работе белок RB предотвращает деление клетки путем связывания с E2F. Когда RB отсутствует или инактивируется, это ограничение теряется, и E2F постоянно доступен для инициирования деления ячейки.


Ген p53


Белок р53 был обнаружен в 1979 году. Он находится в ядре, где он регулирует клеточную пролиферацию и гибель клеток. В частности, он предотвращает разделение клеток с поврежденной ДНК или, когда повреждение слишком велико, способствует апоптозу. Клетки, подвергшиеся воздействию мутагенов (химические вещества или излучение, способные мутировать ДНК), нуждаются во времени для восстановления любого генетического повреждения, которое они выносят, чтобы они не копировали ошибки в ДНК их дочерних клеток. Когда происходят мутации, нормальные уровни белка р53 возрастают, что замедляет переход клеточного цикла от фазы G1 к S-фазе. Это дополнительное время позволяет механизмам восстановления ДНК эффективно восстанавливать последовательности ДНК в норме. Тормоза на уровнях клеточного цикла с высоким уровнем р53 затем удаляются, и клетка переходит к делению.

Если существует большое количество генетического ущерба, p53 запускает ряд биохимических реакций, которые приводят к самоуничтожению клетки. Полная функциональная инактивация гена p53 приведет к накоплению генетического повреждения в клетке, а также не приведет к апоптозу в сильно поврежденных клетках.

И лучевая терапия, и химиотерапия могут убивать опухолевые клетки, стимулируя апоптоз. Некоторые опухоли, которые потеряли функцию р53, более устойчивы к терапии из-за уменьшенной способности клеток вызывать гибель клеток. (См. Диагностика и лечение рака: терапевтические стратегии.)

Инактивация гена p53 происходит путем мутации одного аллеля, а другая - 70 процентов случаев рака толстой кишки, от 30 до 50 процентов случаев рака молочной железы и 50 процентов случаев рака легких. В двух других типах рака инактивация гена p53 происходит не через мутацию и потерю аллелей, а путем связывания белка p53 с другим белком (называемым антагонистом), который отключает функцию р53. Один из таких антагонистов, называемый MDM2, участвует в саркомах. Другие антагонисты являются «ранними белками», продуцируемыми вызывающими рак штаммами вируса папилломы человека (см. Факторы, вызывающие рак: Папилломавирусы человека).


Другие гены-супрессоры опухолей


Другие гены-супрессоры опухолей, которые были обнаружены при изучении семейных раковых заболеваний, включают гены BRCA1 и BRCA2, которые связаны с примерно 5 процентами наследственных форм рака молочной железы; ген APC, связанный с семейным аденоматозным полипозом coli (наследственная форма колоректального рака, которая вызывает образование тысяч полипов в толстой кишке, некоторые из которых могут стать злокачественными); ген WT1, вовлеченный в опухоль Вильмса почки; ген VHL, связанный с раком почек и болезнью фон Хиппель-Линдау; и гены NF1 и NF2, ответственные за определенные формы нейрофиброматоза.

Гены-супрессоры опухолей, обнаруженные при исследовании наследственных видов рака, также играют роль в спорадических раках. Например, наследственная меланома связана с потерей функции гена супрессора опухоли, называемого MTS1 (от множественного опухолевого супрессора), который также ошибочно встречается во множестве спорадических опухолей. MTS1 кодирует белок под названием p16. При правильном функционировании белок p16 предотвращает переход клеточного цикла от стадии G1 к стадии S через взаимодействие с белком RB. В ячейках, в которых функция p16 теряется, переход от G1 к S не замедляется. Эта точка перехода в клеточном цикле, по-видимому, чрезвычайно важна для здоровья клеток, поскольку около 80 процентов опухолей человека обнаруживают проблему.

Дефекты восстановления ДНК

Механизмы восстановления ДНК участвуют в поддержании целостности ДНК, которая часто приобретает ошибки во время репликации. Продукты генов, которые контролируют поддержание целостности ДНК, помогают обнаружить повреждение и активировать и направить ремонтное оборудование, тем самым отключив мутагенные молекулы, прежде чем они навсегда повредят ДНК. В общем, эти гены, называемые «опекунами генома», ведут себя аналогично генам супрессоров опухолей. Когда клеточные механизмы, которые исправляют ошибки в ДНК, повреждаются - через приобретенные или унаследованные изменения - скорость генетической мутации возрастает на несколько порядков.

Дефекты в двух генах устранения несоответствия, называемые MSH2 и MLH1, лежат в основе одного из наиболее распространенных синдромов наследственной восприимчивости к раку, наследственный неопластический рак толстой кишки. Эта форма колоректального рака составляет от 15 до 20 процентов всех случаев рака толстой кишки. Унаследованные или приобретенные изменения в генах устранения несоответствия позволяют мутировать, в частности, точечные мутации и изменения в длинах простых повторений последовательностей, чтобы быстро накапливаться (поведение, называемое фенотипом мутатора). Поскольку этот дефект унаследован всеми клетками в организме, неизвестно, почему некоторые органы более восприимчивы к развитию рака, чем другие.

Другой тип системы ремонта, которая может работать неправильно, - это тот, который исправляет дефекты, вызванные ДНК ультрафиолетовым излучением, основным компонентом солнечного света (см. Раковые вещества: Радиация). Такой радиационный ущерб связан с слиянием двух нуклеотидных оснований, называемых пиримидинами, с образованием «пиримидинового димера». Обычно система восстановления удаляет димер из ДНК и заменяет его двумя неповрежденными нуклеотидами. С другой стороны, неисправность пути восстановления отвечает за два унаследованных расстройства, ксеродермический пигмент и синдром Кокейна.

Апоптоз и развитие рака

Многие клетки подвергаются запрограммированной гибели клеток или апоптозу во время развития плода. Апоптоз также может возникать, когда клетка повреждается или дерегулируется, как в случае развития опухоли и других патологических процессов. Таким образом, при правильном функционировании организм может индуцировать апоптоз, чтобы избавиться от раковых клеток.

Тем не менее, не все раковые клетки поддаются. Некоторые находят способы избежать апоптоза. Две мутации, выявленные в опухолях человека, приводят к потере запрограммированной гибели клеток. Одна мутация инактивирует ген р53, который обычно может вызвать апоптоз. Вторая мутация влияет на протоонкоген, называемый BCL-2, который кодирует белок, который блокирует самоубийство клеток. При мутации ген BCL-2 продуцирует избыточное количество белка BCL-2, что предотвращает активацию программы апоптоза. Злокачественные лимфомы, которые возникают из В-лимфоцитов, проявляют это поведение БКЛ-2. Изменение гена BCL-2 вызвано хромосомной транслокацией, которая удерживает ген в постоянном «включенном» положении. Потеря функции р53 защищает клетки от определенных видов самоубийств, тогда как изменение BCL-2 полностью блокирует доступ к апоптозу.

Предполагается, что блокирование апоптоза является важным механизмом в развитии опухоли. Эта мутация также может способствовать развитию опухолей, устойчивых к радиационной и лекарственной терапии, большинство из которых разрушают раковые клетки, индуцируя в них апоптоз. Если некоторые клетки в опухоли неспособны совершить самоубийство, они выживут и размножаются, создавая опухоль, тугоплавкую к терапии этого типа. Таким образом, апоптоз-индуцирующая терапия может фактически выбрать раковые клетки, устойчивые к апоптозу.

Теломеры и бессмертная клетка

Бессмертие - это еще один способ, которым клетки избегают смерти. Нормальные клетки имеют ограниченную способность к репликации, и поэтому они стареют и умирают. Процессы старения и смерти частично регулируются теломерами, которые после сокращения до определенного размера через повторные клеточные деления приводят к тому, что клетка достигает критической точки. Затем клетке препятствует дальнейшее разделение и умирает.

Эта форма контроля роста, по-видимому, инактивируется посредством онкогенной экспрессии или активности подавления опухолей. В клетках, подвергающихся злокачественной трансформации, теломеры сокращаются, но, по мере приближения к критической точке, активируется ранее покоящийся фермент, называемый теломеразой. Этот фермент предотвращает дальнейшее удлинение теломер и тем самым продлевает жизнь клетки.

Большинство злокачественных опухолей, включая рак молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и яичников, проявляют активность теломеразы и, чем более продвинутый рак, тем больше частота обнаруживаемой теломеразы в независимых образцах. Если клеточное бессмертие способствует росту большинства видов рака, теломераза представляется привлекательной мишенью для терапии.

Раковые стволовые клетки

В нормальных тканях количество клеток тщательно регулируется, и постоянное пополнение клеток остается в специализированной клетке, называемой тканевой стволовой клеткой. Свойством тканевых стволовых клеток является то, что они делятся нечасто, и когда они делятся, одна дочь является стволовой клеткой, а другая дочь различает и повторяет несколько раз, что приводит к дифференцированному потомству. Это разделение труда, сохраняющего репликативный потенциал (стволовые клетки) и выполнение специфических функций органа (дифференцированных клеток), имитируется в опухолях, но менее организованным образом.

Раковые стволовые клетки однозначно идентифицированы в некоторых опухолевых системах и важны, потому что, если их не искоренить, независимо от того, сколько опухолевых клеток убито терапией, опухоль вернется. В то время как «стебельность» клетки в нормальных тканях является стабильной характеристикой, имеются данные о том, что в раке стебель менее постоянный и может быть приобретен или пролита пролиферативными опухолевыми клетками.

Вторжение и метастазы

Гистопатологи давно заметили, что когда эпителиальные клетки от рака проникают в окружающие мембраны, что приводит к их выходу из опухолевого участка, они часто становятся удлиненными или веретено. Было обнаружено, что молекулы, известные как E-cadherin, которые изменяют адгезию клеток к клетке в эпителии, и N-кадгерин, который благоприятствует клеточной миграции, находятся под экспрессией и сверхэкспрессией во вторгшихся раковых клетках. Кроме того, ряд важных схем управления, которые действуют на клеточном уровне при нормальном развитии эмбриона и заживления ран, используются опухолевыми клетками для реализации программы вторжения и дистанционного распространения. Эта так называемая «программа эпителиально-мезенхимального перехода» опирается на ряд мощных факторов транскрипции, которые стимулируются факторами в среде опухолевых клеток и способны регулировать экспрессию молекул, которые приводят к вторжению и метастазированию. Невразумные стромальные клетки (тип клетки соединительной ткани) также могут стимулировать экспрессию этих факторов, и они частично ответственны за инвазию на краю опухолевой клеточной массы, в зону, где интенсивно взаимодействуют опухолевые клетки и строма хозяина. В некоторых случаях воспалительные клетки иммунной системы хозяина играют аналогичную роль в содействии вторжению.

Для того чтобы метастатические раковые клетки были клинически значимыми, они должны расти и вызывать симптомы на месте их колонизации. Одиночные опухолевые клетки из отдаленной опухоли можно обнаружить в костном мозге пациента, но они никогда не могут размножаться и вызывать проблемы. Чтобы расти как отдаленное месторождение, клеткам необходимо найти подходящие «почвенные» условия в целевом органе, такие как наличие стимулирующих рост сигналов. Напротив, лишение питательных веществ или подавление роста иммунными клетками могут удерживать колонии опухолевых клеток в течение длительного периода времени.

Раковые вещества

Раковые вещества могут быть отнесены к нескольким группам, включая онкогенные вирусы, химические вещества и радиацию. Твердые частицы, которые состоят из мельчайших твердых частиц и капель жидкости в воздухе (например, пыль, пассивный дым и другие формы загрязнения воздуха), а также волокна, такие как асбест, эрионит и стекловата, являются другими причинами рака. Все эти агенты приводят к молекулярным механизмам рака, описанным в разделе «Молекулярная основа рака».


Онкогенные вирусы


Большое количество ДНК и РНК-вирусов вызывает опухоли у животных, но у людей именно ДНК-вирусы участвуют в большинстве форм рака. Известно, что только один вирус РНК вызывает рак у людей. Точная роль, которую играют вирусы в генезе опухолей, неясна, но, похоже, они несут ответственность за то, что они вызывают только один из серии шагов, необходимых для развития рака.

ДНК-вирусы

Три ДНК-вируса - папилломавирусы человека, вирус Эпштейна-Барра и вирус гепатита В - связаны с опухолями у людей.

Папилломавирусы человека

Было описано более 70 типов вируса папилломы человека (ВПЧ). Некоторые из них вызывают доброкачественные папилломы кожи (бородавки). Другие штаммы, особенно HPV-16 и HPV-18, связаны с генитальными и анальными раками. Эти вирусы передаются половым путем. HPV-16 и HPV-18 обнаруживаются в большинстве плоскоклеточных карцином шейки матки. Генитальные бородавки с низким злокачественным потенциалом связаны с ВПЧ-6 и ВПЧ-11.

Когда трансформация ДНК-вирусов инфицирует клетку, они объединяют их ДНК в геном хозяина. В этот момент вирус не воспроизводит, а только производит белки, необходимые для управления механизмом синтеза ДНК клетки-хозяина. Два из этих вирусных генов E6 и E7 могут действовать как онкогены. Белки, которые они кодируют, связываются с белковыми продуктами двух важных генов-супрессоров опухолей, p53 и RB, соответственно, выбивая эти белки из строя и позволяя клетке расти и делить.

Белки E6 и E7 HPV-16 и HPV-18 очень сильно связываются с белками RB и p53; напротив, белки E6 и E7 HPV-6 и HPV-11 (типы с низким риском) связывают RB и p53 с низким сродством. Различия в способности связывания этих белков коррелируют с их способностью активировать рост клеток, и они согласуются с различиями в злокачественном потенциале этих штаммов вирусов.

Вирус Эпштейна-Барра

Вирус Эпштейна-Барра (ЭБВ) является типе вируса герпеса, который хорошо известен как вызывающий мононуклеоз. Он также вносит свой вклад в патогенез четырех человеческих опухолей: (1) африканскую форму лимфомы Буркитта; (2) В-клеточные лимфомы у индивидуумов, чья иммунная система нарушена от инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, возбудителя вируса СПИДа) или использования иммунодепрессантов при трансплантации органов; (3) карцинома носоглотки; и (4) некоторые виды болезни Ходжкина. EBV заражает В-лимфоциты, одну из основных инфекционных белых клеток крови иммунной системы. Он не реплицируется внутри В-клеток; вместо этого он превращает их в лимфобласты, которые имеют неопределенный срок службы. Другими словами, вирус делает эти клетки бессмертными.


Бурклит-лимфома эндемична в определенных районах экваториальной Африки и происходит спорадически в других частях мира. Как и в случае с другими вирусами, индуцирующими рак, вполне вероятно, что EBV служит только первым шагом на пути к злокачественной трансформации и что для достижения этого необходимы дополнительные мутации.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита B (HBV) является эндемическим в Юго-Восточной Азии и в Африке к югу от Сахары, в районах с самым высоким в мире уровнем гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени). Это и другие эпидемиологические наблюдения, а также экспериментальные данные на животных моделях установили четкую связь между HBV и раком печени. Точная роль вируса гепатита В в лечении рака печени еще не понята, но данные свидетельствуют о том, что вирусные белки нарушают передачу сигнала и тем самым дерегулируют рост клеток.

РНК-вирусы

Ретровирусы предоставили некоторые из наиболее важных сведений о молекулярной клеточной биологии рака (см. Retroviruses и открытие онкогенов), и все же только один человеческий ретровирус, вирус Т-клеточного лейкоза человека типа I (HTLV-I), является связанных с опухолью человека. Этот вирус связан с лейкемией / лимфомой Т-клеток, которая является эндемичной на южных островах Японии и Карибского бассейна, но также иногда встречается в других местах. HTLV-I заражает хелперные Т-лимфоциты (тот же тип клеток, инфицированных ВИЧ). Инфекция возникает, когда инфицированные Т-клетки передаются посредством полового акта, переливания крови или грудного вскармливания. Лишь около 1 процента инфицированных людей заболеют лейкемией, а затем только через 20-30 лет.

HTLV-I отличается от других онкогенных ретровирусов тем, что он не содержит вирусного онкогена и не интегрируется в специфические сайты генома человека, чтобы разрушить протоонкогены. Хотя механизм трансформации неясен, вирусный белок, называемый налогом, который способствует транскрипции ДНК, может быть вовлечен в создание аутокринной (самостимулирующей) петли, которая вызывает непрерывную пролиферацию инфицированных Т-клеток. Когда клетки постоянно делятся, они подвергаются большему риску от вторичных трансформационных событий (мутаций), которые в конечном итоге приведут к развитию рака.
Химические вещества, твердые частицы и волокна

Известно, что многие химические вещества и частицы и некоторые волокна вызывают рак у лабораторных животных, и некоторые из этих веществ, как было показано, являются канцерогенными для человека. Многие из этих агентов воздействуют только на определенные органы.

Химическое воздействие может происходить различными способами. Рак, вызывающий образование твердых частиц и волокон, с другой стороны, обычно входит в организм при вдыхании, при этом длительная ингаляция особенно повреждает. В случае с асбестом хроническое воздействие вызывает воспаление в легких. Когда нормальные клетки размножаются вокруг волокон или, возможно, в результате разрушения волокон, некоторые из клеток мутируют. Со временем развивается мезотелиома, смертельная форма рака легких. Частичное вещество также имеет тенденцию оседать в легком, где оно также связано с развитием рака легких. Считается, что воспалительные реакции, связанные с образованием реактивных видов кислорода в клетках, являются основным фактором развития рака, вызванным этими агентами. Однако некоторые частицы, такие как мышьяк и никель, могут повредить ДНК напрямую.

Эксперименты с химическими соединениями показывают, что индукция опухолей включает в себя две четкие стадии: инициирование и продвижение. Инициирование характеризуется постоянным наследуемым повреждением ДНК клетки. Химическое вещество, способное инициировать рак - инициатор опухоли - посеяло семена рака, но не может вызвать опухоль самостоятельно. Для прогрессирования опухоли, инициация должна сопровождаться воздействием химических веществ, способных стимулировать развитие опухоли. Промоутеры не наносят наследуемого ущерба ДНК и, следовательно, сами по себе не могут образовывать опухоли. Опухоли возникают только тогда, когда воздействие промотора следует за воздействием инициатора.

Эффект инициаторов необратим, тогда как изменения, вызванные промоутерами, обратимы. Многие химические вещества, известные как полные канцерогены, могут инициировать и стимулировать опухоль; другие, называемые неполными канцерогенами, способны только инициировать.

Инициаторы

Соединения, способные инициировать развитие опухоли, могут действовать непосредственно, чтобы вызвать генетический ущерб, или они могут потребовать метаболической конверсии организма, чтобы стать реактивной. Канцерогены прямого действия включают органические химические вещества, такие как азотная горчица, бензоилхлорид и многие металлы. Большинство инициаторов не повреждаются, пока они не метаболизируются организмом. Конечно, обмен веществ может также инактивировать химическое вещество и разоружить его. Таким образом, канцерогенная активность многих соединений будет зависеть от баланса между метаболической активацией и инактивацией. Множество факторов, таких как возраст, пол, гормональный и питательный статус, которые варьируются между людьми, могут влиять на то, как организм метаболизирует химическое вещество, и это помогает объяснить, почему канцероген может иметь разные эффекты у разных людей.

Прото-онкогены и гены-супрессоры опухолей являются двумя критическими мишенями для химических канцерогенов. Когда взаимодействие между химическим канцерогеном и ДНК приводит к мутации, химическое вещество считается мутагеном. Поскольку большинство известных инициаторов опухолей являются мутагенами, потенциальные инициаторы могут быть испытаны путем оценки их способности индуцировать мутации в бактерии (Salmonella typhimurium). Этот тест, названный тестом Эймса, был использован для обнаружения большинства известных канцерогенов.

Некоторые из наиболее мощных канцерогенов для человека представляют собой полициклические ароматические углеводороды, которые требуют метаболической активации для того, чтобы стать реакционноспособными. Полициклические углеводороды влияют на многие органы-мишени и обычно вызывают рак в месте воздействия. Эти вещества получают путем сжигания табака, особенно при курении сигарет, а также могут быть получены из животных жиров во время жарки мяса. Они также содержатся в копченой рыбе и мясе. Канцерогенные эффекты некоторых из этих соединений были обнаружены в результате рака, который развивается у промышленных рабочих. Например, люди, работающие в промышленности анилин-красителей и каучуков, имели до 50-кратного увеличения заболеваемости раком мочевого пузыря, который был прослежен до воздействия тяжелых доз соединений ароматических аминов. Рабочие, подвергнутые воздействию высоких уровней винилхлорида, углеводородного соединения, из которого синтезируется широко используемый пластиковый поливинилхлорид, имеют относительно высокие показатели редкой формы рака печени, называемой ангиосаркомой.

Существуют также химические канцерогены, которые естественным образом встречаются в окружающей среде. Одним из наиболее важных из этих веществ является афлатоксин B1; что токсин продуцируется грибами Aspergillus flavus и A. parasiticus, которые растут на неправильно хранящихся зернах и арахисах. Афлатоксин B является одним из наиболее мощных канцерогенов печени. Многие случаи рака печени в Африке и Восточной Азии связаны с диетическим воздействием этого химического вещества.

Промоутеры

Первоначальная химическая реакция, которая производит мутацию, сама по себе не достаточна для инициирования канцерогенного процесса в клетке. Чтобы изменения были эффективными, он должен стать постоянным. Фиксация мутации происходит через клеточную пролиферацию до того, как клетка успеет восстановить поврежденную ДНК. Таким образом, генетический ущерб передается будущим поколениям клеток и становится постоянным. Поскольку многие канцерогены также токсичны и убивают клетки, они обеспечивают стимул для роста оставшихся клеток в попытке восстановить повреждение. Этот рост клеток способствует фиксации генотоксического повреждения.

Основным эффектом опухолевых промоторов является стимуляция клеточной пролиферации. Часто наблюдаемая устойчивая клеточная пролиферация является фактором патогенеза опухолей человека. Это связано с тем, что непрерывный рост и деление увеличивает риск того, что ДНК будет накапливаться и проходить новые мутации.


Свидетельство о роли промоторов в причинах рака человека ограничено горсткой соединений. Лучше всего исследователем в лаборатории является тетрадеканоилфорболацетат (ТРА), эфир форбола, который активирует ферменты, участвующие в передаче сигналов, которые вызывают деление клеток. Некоторые из наиболее мощных стимулирующих агентов представляют собой гормоны, которые стимулируют репликацию клеток в органах-мишенях. Длительное использование гормона диэтилстильбэстрола (DES) связано с производством карциномы в постменопаузе эндометрия, и, как известно, он вызывает вагинальный рак у молодых женщин, которые подвергались воздействию гормона во время матки. Жиры также могут выступать в качестве промоторов канцерогенеза, что, возможно, объясняет, почему высокие уровни насыщенных жиров в рационе связаны с повышенным риском рака толстой кишки.

Излучения

Среди физических агентов, которые вызывают рак, лучистая энергия является основным вызывающим опухоль агентом у животных, включая людей.


Ультрафиолетовая радиация


Ультрафиолетовые (УФ) лучи в солнечном свете приводят к базально-клеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме и злокачественной меланоме кожи. Канцерогенная активность УФ-излучения обусловлена образованием в ДНК пиримидиновых димеров. Пиримидиновые димеры представляют собой структуры, которые образуются между двумя из четырех нуклеотидных оснований, которые составляют ДНК - нуклеотиды цитозина и тимина, которые являются членами химического семейства, называемого пиримидинами. Если пиримидиновый димер в регуляторном гене роста не сразу восстанавливается, он может способствовать развитию опухоли (см. Раздел «Молекулярная основа рака: дефекты восстановления ДНК»).

Риск развития УФ-индуцированного рака зависит от типа ультрафиолетовых лучей, к которым он подвергается (ультрафиолетовые лучи считаются наиболее опасными), интенсивности воздействия и количества защиты, которую клетки кожи обеспечивают натуральный пигмент меланин. У здоровых людей, подвергнутых воздействию солнца, наблюдается наивысшая частота меланомы, поскольку они имеют наименьшее количество защитного меланина.

Вероятно, ультрафиолетовое излучение является полным канцерогеном, то есть оно может инициировать и стимулировать рост опухоли - так же, как некоторые химические вещества.


Ионизирующего излучения


Ионизирующее излучение, как электромагнитное, так и дисперсное, является мощным канцерогеном, хотя может пройти несколько лет между воздействием и появлением опухоли. Вклад излучения в общее число раковых заболеваний человека, вероятно, невелик по сравнению с воздействием химических веществ, но длительная латентность радиационно-индуцированных опухолей и кумулятивный эффект повторных небольших доз затрудняют точный расчет его значимости.

Канцерогенные эффекты ионизирующего излучения впервые стали очевидными на рубеже 20-го века с сообщениями о раке кожи у ученых и врачей, которые впервые использовали рентген и радий. Некоторые медицинские методы, которые использовали рентгеновские лучи в качестве терапевтических агентов, были оставлены из-за высокого увеличения риска лейкемии. Атомные взрывы в Японии в Хиросиме и Нагасаки в 1945 году привели к драматическим примерам радиационного канцерогенеза: после среднего периода латентности в семь лет наблюдался заметный рост лейкемии, после чего наблюдалось увеличение количества твердых опухолей молочной железы, легких и щитовидной железы , Аналогичное увеличение тех же типов опухолей наблюдалось в районах, подверженных высоким уровням радиации после Чернобыльской катастрофы в Украине в 1986 году. Электромагнитное излучение также отвечает за случаи рака легких у урановых шахтеров в Центральной Европе и Скалистых горах Севера Америка.

Унаследованная восприимчивость к раку

Не все, кто подвергается воздействию канцерогена окружающей среды, развивают рак. Это связано с тем, что для большого числа видов рака канцерогены окружающей среды работают на фоне унаследованных восприимчивостей. Вероятно, в большинстве случаев рак возникает из комбинации наследственных и экологических факторов.


Семейные раковые синдромы


Хотя трудно точно определить, какие генетические признаки определяют восприимчивость, ряд типов рака связаны с одним мутантным геном, унаследованным от любого из родителей. В каждом конкретном случае характерен специфический орган ткани. Эти типы рака часто поражают людей за десятилетия до типичного возраста начала рака. Наследственные раковые синдромы включают наследственную ретинобластому, семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, множественные эндокринные неоплазийные синдромы, типы нейрофиброматозов 1 и 2 и болезнь фон Хиппель-Линдау. Гены, ответственные за эти синдромы, были клонированы и охарактеризованы, что позволяет выявлять тех, кто несет дефект, до начала образования опухоли. Клонирование и характеристика также открывают новые терапевтические перспективы, которые включают исправление дефектной функции на молекулярном уровне. Многие из этих синдромов связаны с другими поражениями, помимо рака, и в таких случаях обнаружение ассоциированных поражений может помочь в диагностике синдрома.

Некоторые распространенные типы рака показывают тенденцию влиять на некоторые семьи в непропорционально высокой степени. Если у двух или более близких родственников больного раком есть опухоль того же типа, следует подозревать унаследованную восприимчивость. Другими особенностями этих синдромов являются ранний возраст возникновения опухолей и множественных опухолей в одном органе или ткани. Гены, вовлеченные в семейный рак молочной железы, рак яичников и рак толстой кишки, были идентифицированы и клонированы.

Несмотря на то, что в настоящее время разрабатываются тесты - и в некоторых случаях - выявлять мутации, которые приводят к этим раковым заболеваниям, многие споры окружают их использование. Одна дилемма заключается в том, что смысл результатов теста не всегда ясен. Например, положительный результат теста влечет за собой риск, а не уверенность в том, что у человека будет развиваться рак. Отрицательный результат теста может обеспечить ложное чувство безопасности, поскольку известны не все унаследованные мутации, которые приводят к раку.


Синдромы, возникающие в результате наследственных дефектов в механизмах восстановления ДНК

Другая группа наследственных видов рака включает те, которые связаны с наследственными дефектами механизмов восстановления ДНК. Примеры включают синдром Блума, атаксию-телеангиэктазию, анемию Фанкони и ксеродермию пигментную. Эти синдромы характеризуются повышенной чувствительностью к агентам, которые повреждают ДНК (например, химические вещества и радиация). Провал клетки для исправления дефектов в ее ДНК позволяет накапливать мутации, некоторые из которых приводят к образованию опухоли. Помимо предрасположенности к раку, люди с этими синдромами страдают от других аномалий. Например, анемия Fanconi связана с врожденными пороками развития, дефицитом генерации клеток крови в костном мозге (апластическая анемия) и восприимчивостью к лейкемии. Дети с синдромом Блума имеют плохо функционирующие иммунные системы и демонстрируют отсталый рост.

Вехи в онкологической науке

Типы рака, которые вызывают легко видимые опухоли, известны и лечатся с древних времен. Мумии древнего Египта и Перу, датируемые еще 3000 г. до н.э., проявляют признаки болезни в их скелетах. Около 400 bce греческий врач Гиппократ использовал термин «карцинома» - от греческого карциноса, что означает «краб» - для обозначения поверхности, напоминающей оболочку, ногтей и острых болей, часто связанных с опухолями.

Спекуляции о факторах, участвующих в развитии рака, были сделаны на протяжении веков. Около 200 г. Греко-римский врач Гален из Пергама объяснил развитие рака воспалением. В докладе 1745 года о семейном раке было показано, что наследственные факторы участвуют в причинности рака. Английский врач Джон Хилл в 1761 году, отметив связь между табачным табаком и раком носа, первым указал, что вещества, обнаруженные в окружающей среде, связаны с развитием рака. Другой английский врач, сэр Персиваль Потт, предложил первое описание профессионального риска в 1775 году, когда он приписывал высокие частоты рака мошонки среди дымоходов для их контакта с угольной сажей. Потт предположил, что опухоли в коже мошонки были вызваны длительным контактом с канатами, которые были насыщены химическими веществами, содержащимися в саже. Он отметил, что некоторые мужчины с раком мошонки не работали в качестве дымохода с детства - это наблюдение, предполагающее, что рак развивается медленно и не может вызвать клинических проявлений до тех пор, пока он не станет причиной причинного агента.

В 1850-х годах немецкий патологоанатом Рудольф Вирхов сформулировал клеточную теорию опухолей, в которой говорилось, что все клетки в опухолевом заболевании из раковой клетки-предшественника. Эта теория заложила основу для современного подхода к исследованию рака, который рассматривает рак как болезнь клетки.

К концу XIX века было ясно, что прогресс в понимании рака потребует интенсивных исследовательских усилий. Для решения этой проблемы было создано несколько учреждений, в том числе Фонд исследований рака в Великобритании в 1902 году (который был переименован в Имперский фонд исследований рака через два года и стал частью 2002 года в Cancer Research UK). В целях содействия развитию онкологического образования в Соединенных Штатах Американское общество по борьбе с раком было основано в 1913 году; в 1945 году он был переименован в Американское онкологическое общество.

В первые годы XX века исследователи сосредоточили свое внимание на передаче опухолей бесклеточными экстрактами. Это исследование показало, что инфекционный агент, обнаруженный в экстрактах, является причиной рака. В 1908 году два датских патолога, Вильгельм Эллерманн и Олуф Банг, сообщили, что лейкемия может передаваться у кур с помощью бесклеточного фильтрата, полученного от курицы с заболеванием. В 1911 году американский патологоанатом Пейтон Руус продемонстрировал, что саркома (другой тип рака) может передаваться у кур с помощью бесклеточного экстракта. Руус обнаружил, что саркома была вызвана вирусом, который теперь называется вирусом саркомы Руса, и за эту работу он был удостоен Нобелевской премии 1966 года за физиологию и медицину.

В 1915 году японские исследователи Ямагива Кацусабуро и Ичикава Коити вызвали развитие злокачественных опухолей у кроликов, покрасив уши кроликов каменноугольной смолой и, таким образом, показали, что некоторые химические вещества могут вызывать рак. Последующие исследования показали, что воздействие определенных форм энергии, таких как рентгеновское излучение, может вызвать мутации в клетках-мишенях, которые привели к их злокачественной трансформации.

Вирусные исследования в 60-х и 70-х годах способствовали современному пониманию молекулярных механизмов, участвующих в развитии рака. Значительный прогресс был достигнут в результате разработки лабораторных методов, таких как тканевая культура, что облегчило изучение раковых клеток и вирусов. В 1968 году исследователи продемонстрировали, что когда трансформирующий вирус (вирус, способный вызвать рак) заражает нормальную клетку, он вставляет один из его генов в геном клетки-хозяина. В 1970 году один такой ген из вируса саркомы Rous, называемый src, был идентифицирован как агент, ответственный за превращение здоровой клетки в раковую клетку. Позже названный онкоген, src был первым «раковым геном», который должен быть идентифицирован. (См. Раздел «Причины рака: ретровирусы и открытие онкогенов»). Вскоре после этого открытия американские клеточные биологи Гарольд Вармус и Дж. Майкл Бишоп обнаружили, что вирусные онкогены происходят из нормальных генов (протоонкогенов), которые присутствуют во всех клеток млекопитающих и которые, как правило, играют решающую роль в росте и развитии клеток.

Понятие о том, что рак является специфическим нарушением генов - идея, впервые предложенная немецким цитологом Теодором Бовери в 1914 году, была усилена, поскольку исследования рака исследовались в 1970-х и 80-х годах. Исследователи обнаружили, что определенные хромосомные аномалии последовательно ассоциируются с конкретными видами рака, и они также обнаружили новый класс генов-генов-супрессоров опухолей, которые способствовали развитию рака при его повреждении. Из этой работы стало ясно, что рак развивается через прогрессирующее накопление повреждений в разных классах генов, и именно благодаря изучению этих генов возникло современное понимание рака.


В начале XXI века ученые также продемонстрировали, что второй код, эпигенетический код, участвует в генерации опухоли. Эпигенетический код воплощен метилированием ДНК и химическими модификациями белков в структуре хроматина. Эпигенетические модификации играют важную роль в эмбриональном развитии, диктуя процесс клеточной дифференциации. Они также поддерживают клеточную специфичность, например, гарантируя, что клетка кожи остается клеткой кожи - на протяжении всей жизни человека. Таким образом, их потеря может иметь серьезные последствия для клеток. Например, потеря метилирования на гене, известном как IGF2 (инсулиноподобный фактор роста 2), связана с повышенным риском развития определенных типов рака, включая колоректальный рак и нефробластому. Другие продукты регуляторных генов, такие как микроРНК, также были вовлечены в злокачественную трансформацию клеток, и вполне вероятно, что по мере развития рака, будут обнаружены другие способы, с помощью которых нормальные клетки трансформируются в раковые клетки.

Интегрируя данные из многих дисциплин исследований рака и используя технологии, которые предоставляют исчерпывающие данные о конкретных наборах компонентов клеток (так называемые «-омические» технологии), исследователи в начале XXI века добились существенного прогресса в моделировании процесс формирования рака. Аналогичным образом, результаты экспериментальных исследований с использованием генетически модифицированных модельных организмов, таких как плодовая муха и мышь, послужили основой для разработки новых клинических применений. Эта координация лабораторных исследований с клинической практикой, известная как поступательная медицина, заняла важное место в онкологии и дала важные результаты для диагностики и лечения рака.

С завершением Проекта генома человека (2003) и последующим снижением стоимости цельного геномного секвенирования ученые приступили к работе по определению того, можно ли прогнозировать риск рака человека из геномной последовательности. Результатом стало осознание того, что многие гены вносят очень небольшой риск и что взаимодействие этих генов с окружающей средой человека и случайными жизненными событиями является слишком сложным процессом, который должен быть смоделирован с точностью.

Снижение стоимости геномики и других технологий «-омики» в начале XXI века также позволило провести детальное исследование опухолевых тканей, полученных при биопсии. Эти исследования предложили критическое понимание молекулярной природы рака, выявив, например, что опухоли у детей несут одну десятую число генетических изменений, обнаруженных во взрослых опухолях. Ожидается, что такие подробные знания о молекулярном ландшафте рака помогут рациональным подходам к терапии.


Регистрация