15 февраль 2019
0
Какие методы лечения рака используют T-клетки?

Как T-клетки лечат рак?

Ваше тело имеет различные виды белых кровяных клеток. Один вид, лимфоциты, бывает двух основных типов: B-клетка и T-клетка. Здесь, в контексте лечения рака, мы в основном имеем дело с этим вторым типом, Т-клеткой.

Итак, что такое Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена (CAR)? Короче говоря, это ультрасовременная терапия, которая генетически программирует ваши собственные Т-клетки, чтобы лучше распознавать и бороться с раком внутри. Это один из многочисленных видов иммунотерапии, которые исследуются.

Если вас интересует биотехнология, лежащая в основе этого вида терапии, более детальное объяснение того, как работает Т-клеточная терапия CAR , предлагает такую перспективу.

Здесь основное внимание уделяется этим «живым методам лечения» и другим подобным методам лечения, которые работают через Т-клетки - «солдаты иммунной системы» вашего организма - для борьбы с раком путем распознавания и нападения на опухолевые клетки. Некоторые методы лечения рака, использующие Т-клетки вашего организма, уже одобрены, а другие, как ожидается, последуют очень скоро.

Виды иммунной терапии на основе Т-клеток

Использование иммунной системы вашего тела для борьбы с раком не совсем новое. Фактически, есть примеры таких методов лечения (которые фокусируются на ответе Т-клеток), которые уже получили одобрение FDA: например, sipuleucel-T, ipilimumab и blinatumomab.

ЛечениеТип РакаДействие иммунной системы
Sipuleucel-T (Provenge)Некоторые случаи прогрессирующего рака простатыАутологичная клеточная иммунотерапевтическая вакцина
Предназначен для использования собственных иммунных клеток и активации их для реакции на маркеры, обнаруженные на клетках рака предстательной железы.
Ипилимумаб (Ервой)Некоторые случаи злокачественной меланомы рака кожиИммунный ингибитор контрольной точки
Разработанный, чтобы блокировать CTLA-4, белковый рецептор на определенных иммунных клетках, чтобы увеличить способность бороться с опухолью
Блинатумомаб (Blincyto)Рецидивирующий или рефрактерный B-клеточный предшественник острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых и детейИммунотерапия биспецифическим T-клеточным энглером (BiTE)
Разработанный, чтобы действовать как мост между раковой клеткой и T-клеткой, чтобы способствовать гибели раковой клетки.

Один из них, sipuleucel-T, очень похож на Т-клеточную терапию CAR в том смысле, что он использует ваши иммунные клетки, которые сначала собираются из крови отдельно, а затем обрабатываются в лаборатории; они активируются и становятся более чувствительными к опухолевым клеткам, а затем вводятся обратно в кровоток в качестве терапии.

Однако Sipuleucel-T считается «аутологичной вакциной» или «аутологичной клеточной иммунотерапией», а не Т-клеточной терапией CAR, поскольку иммунные клетки  обучаются  реагировать, а не подвергаются  генетическим манипуляциям для ответа на опухолевые клетки.

Ингибиторы иммунной контрольной точки, такие как ипилимумаб (см. Выше), работают с различными механизмами вашей иммунной системы, «нажимая на тормоза» или «нажимая педаль газа» на иммунную систему организма, пытаясь усилить свою иммунную защиту от рака. Ипилимумаб является лишь одним из примеров лекарства, которое работает таким образом. Другим примером иммунного ингибитора контрольной точки является пембролизумаб (Keytruda), который нацелен на «выключатель» для T-клеток, называемый PD-1.

Клеточная терапия CAR-T: настоящие «живые наркотики»

Клеточная терапия CAR-T, однако, явно представляет собой отдельную особенность. Т-клетки выводятся из вашего организма, генетически запрограммированы для лучшего распознавания и уничтожения опухолевых клеток, а затем снова вводятся в качестве живой терапии. Клетки могут быть сконструированы и выращены всего за 21 день, а затем они вводятся обратно в кровоток.

Т-клеточная терапия CAR - это не тот вид терапии, который использовался бы перед началом других видов лечения - по крайней мере, в настоящее время. Эти новые методы лечения, как правило, возникают из-за того печального факта, что для пациентов с поздней стадией заболевания традиционные методы лечения рака, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию, часто предлагают ограниченную эффективность.

Технологии на Т-клетках, работающие уже сегодня!

До настоящего времени всего две клеточные терапии CAR-T одобрены FDA.

Tisagenlecleucel ( Kymriah ) был одобрен для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с  острым лимфобластным лейкозом-предшественником B-клеток, который является рефрактерным или имеет второй или более поздний рецидив.

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) одобрен для пациентов с крупноклеточными В-клеточными лимфомами, у которых рак прогрессировал после получения по крайней мере двух предыдущих схем лечения.

TL019 терапия на основе химерных антигенов с использованием Т-клеток

CTL019 представляет собой CD19-специфическую терапию на основе химерных антигенов (CAR) на основе Т-клеток.

Давайте начнем с распаковки предыдущего предложения: CD19 - это молекула в определенных иммунных клетках, называемая B-клетками, и эти клетки могут быть источником определенных видов лейкемии и лимфомы .

Одна доза CTL019 принесла длительные ремиссии и, возможно, излечила (мы пока не знаем) десятки пациентов в исследованиях, у которых заканчивались варианты лечения.

CTL019 получил единодушное (10-0) голос одобрения Консультативного комитета FDA по онкологическим препаратам. CTL019 - первая доступная клеточная терапия CAR-T. Т-клеточное лечение CAR доступно только для небольшого числа детей и молодых людей, чей лейкоз не отвечает на стандартную помощь. Эти пациенты обычно имеют плохой прогноз, но в основном исследовании, тестирующем терапию в почти дюжине стран, у 82 процентов пациентов наступила ремиссия. Год спустя так осталось две трети.

Помимо рецидивирующих или рефрактерных педиатрических и молодых взрослых пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). CTL019 в настоящее время рассматривается для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей / рефрактерной диффузной крупной B-клеточной лимфомой (DLBCL). (Лимфомы, как правило, подразделяются на две основные группы: ходжкинскую и неходжкинскую. Наиболее распространенным типом неходжкинской лимфомы является DLBCL).

Поскольку лечение уничтожает не только лейкозные В-клетки, но и здоровые, борющиеся с микробами разновидности, пациентам необходимо лечение, чтобы защитить их от инфекции. Они получают инфузии иммуноглобулинов каждые несколько месяцев в качестве защитной меры.

Одним из наиболее распространенных побочных эффектов является синдром высвобождения цитокинов, который вызывает высокую температуру и симптомы гриппа, которые в некоторых случаях могут быть настолько опасными, что пациент попадает в реанимацию. Другой серьезной проблемой является нейротоксичность, которая может привести к временной путанице или потенциально смертельному отеку мозга.

Чтобы обеспечить безопасность пациентов, Novartis не планирует типичное развертывание продукта, так как лекарство продвигается настолько широко и агрессивно, насколько это возможно. Для проведения лечения назначено от 30 до 35 медицинских центров. Многие из них приняли участие в клинических испытаниях, и все они прошли обширную подготовку.

Axicabtagene Ciloleucel от Кайт Фарма

Kite Pharma, базирующаяся в Санта-Монике, штат Калифорния, специализируется на клеточной терапии с использованием CAR и Т-клеточных рецепторов. Кайт разработал Т-клеточную терапию CAR под названием axicabtagene ciloleucel, которая была одобрена для пациентов с крупно-B-клеточными лимфомами, у которых рак прогрессировал после получения по крайней мере двух предыдущих схем лечения. Пациенты с невосприимчивой агрессивной НХЛ сталкиваются с ужасным прогнозом с вероятностью 50% выжить в течение шести месяцев. Это подчеркивает неотложную медицинскую потребность этих пациентов.

Подобно CTL019, axicabtagene ciloleucel также нацелен на антиген CD19, белок, экспрессируемый на клеточной поверхности В-клеточных лимфом и лейкозов. Т-клетки пациента сконструированы для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR) для нацеливания на антиген CD19.

В процессе разработки и утверждения лекарственного средства, axicabtagene ciloleucel имел профиль, аналогичный CTL019, в том, что внимание было сосредоточено на злокачественных новообразованиях, имеющих B-клеточное происхождение, но B-клетка ALL, по-видимому, не является частью его клинической разработки. в это время.

Вот список заболеваний, для которых в настоящее время одобрен axicabtagene ciloleucel:

  • диффузная крупная B-клеточная лимфома (DLBCL), наиболее распространенный тип лимфомы
  • первичная медиастинальная крупная B-клеточная лимфома (PMBCL)
  • высококачественная В-клеточная лимфома
  • и трансформированная фолликулярная лимфома (TFL)

Утверждение FDA подтверждается данными исследования 2 фазы ZUMA-1, которое соответствует первичной конечной точке частоты объективного ответа (ORR), зарегистрированной после однократной инфузии axicabtagene ciloleucel с 82 процентами (p <0,0001). При среднем периоде наблюдения 8,7 мес 44% пациентов имели постоянный ответ, в том числе 39% пациентов с полным ответом (CR).

Общие неблагоприятные события включали истощение здоровых клеток, которые борются с инфекцией и помогают крови свернуться. Как и в случае CTL019, один из наиболее распространенных побочных эффектов называется синдромом высвобождения цитокинов, который вызывает высокую температуру и симптомы гриппа, которые в некоторых случаях могут быть настолько опасными, что пациент попадает в реанимацию. Энцефалопатия может привести к временной путанице или потенциально смертельному отеку мозга. В течение регистрационного испытания было три смерти, не связанные с прогрессированием заболевания, из которых два события были признаны связанными с axicabtagene ciloleucel.

Опять же, эти препараты следует использовать с осторожностью и только в назначенных медицинских центрах.

GoCAR-T, кандидат на твердые опухоли от Bellicum Pharmaceuticals
В Хьюстоне, штат Техас, базирующаяся в Техасе компания Bellicum Pharmaceuticals, Inc., есть кандидаты на лекарственные препараты, среди которых BPX-601 (кандидат GoCAR-T, для солидных опухолей, разработанный с помощью запатентованного переключателя активации iMC для повышения эффективности, фаза I) и BPX-701 (высокий - Аффинный кандидат TCR, для солидных опухолей , разработан с защитным выключателем CaspaCIDe, фаза I).  

Итак, что все это значит? По сути, эта группа работает над усовершенствованием технологии Т-клеток CAR, чтобы дать врачу больший контроль над реакцией Т-клеток. Клетки GoCAR-T предназначены для полной активации только при воздействии как на раковые клетки, так и на средство, называемое римидуцид. Таким образом, в идеале, врач мог бы контролировать степень активации клеток CAR-T, регулируя график введения римидуцида, но уничтожение клеток все равно происходило бы в зависимости от опухоли.

Другие кандидаты

Juno - это компания, которая в настоящее время сосредоточена на JCAR017, продукте для клеток CAR-T, который нацелен на CD19. Юнона планирует выпустить JCAR017 на рынок уже в 2018 году для НХЛ. В этих усилиях компания сотрудничает с Celgene.

ZIOPHARM Oncology имеет CD19-специфический продукт и работает над CD33-специфической CAR-Т-клеточной терапией при рецидивирующем / рефрактерном остром миелобластном лейкозе (AML). NantKwest - это компания, специализирующаяся на иммунотерапии, которая специализируется на использовании натуральных киллеров (NK) для лечения рака, инфекционных и воспалительных заболеваний.

Платформа на основе NK-клеток компании была разработана для того, чтобы вызывать гибель клеток от раковых или инфицированных клеток тремя различными способами: прямое уничтожение с использованием активированных NK-клеток (aNK); опосредованное антителами убийство с использованием haNKs и целенаправленное активированное уничтожение с использованием taNKs.

Слово от Health-Ambulance

Некоторые из ранних результатов клеточной терапии CAR-T были очень впечатляющими, предлагая новые методы лечения для групп пациентов, у которых никогда не было таких вариантов раньше. Однако были и сбои, и довольно много проблем, чтобы сделать эти методы лечения максимально эффективными с наименьшим количеством токсичности.

По мере того, как исследователи узнают больше об иммунном ответе, который используется в этих методах лечения, и о влиянии на целевые злокачественные новообразования, должна появиться более четкая картина рисков и преимуществ.

Регистрация