28 март 2021
0
Лиофилизат Уникальность данного текста 100.00%

Фармакологический лиофилизат


Есть много новых парентеральных продуктов, включая противоинфекционные, продукты биотехнологического происхождения и средства диагностики in vitro, которые производятся в виде лиофилизированных продуктов. Кроме того, проверки выявили проблемы активности, стерильности и стабильности, связанные с производством и контролем лиофилизированных продуктов. Чтобы предоставить рекомендации и информацию для исследователей, в этом Руководстве по проверке указаны некоторые отраслевые процедуры и недостатки, связанные с лиофилизированными продуктами.

Признано, что существует сложная технология, связанная с производством и контролем лиофилизированной фармацевтической лекарственной формы.

Некоторые из важных аспектов этих операций включают: формулирование решений, наполнение флаконов и подтверждение операции наполнения, стерилизация и инженерные аспекты лиофилизатора, расширение и проверка цикла лиофилизации и тестирование конечного продукта. В этом обсуждении будут рассмотрены некоторые проблемы, связанные с производством и контролем лиофилизированной лекарственной формы.

Парентеральные продукты выпускаются в форме лиофилизата


Продукция выпускается в лиофилизированной форме из-за их нестабильности в растворе. Многие антибиотики, такие как некоторые полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, а также некоторые соли эритромицина, доксициклина и хлорамфеникола, производятся в процессе лиофилизации. Поскольку они являются антибиотиками, во время дозирования можно ожидать низкой бионагрузки этих составов. Однако некоторые другие лиофилизированные лекарственные формы, такие как сукцинат гидрокортизона натрия, сукцинат метилпреднизолона натрия и многие продукты биотехнологического происхождения, не обладают антибактериальным действием в растворе.
Парентеральные продукты выпускаются в форме лиофилизата
Для этих типов продуктов бионагрузка должна быть минимальной, и бионагрузка должна быть определена до стерилизации этих нерасфасованных растворов перед розливом. Очевидно, что дозирование или компаундирование этих нерасфасованных растворов следует контролировать, чтобы предотвратить любое потенциальное повышение микробиологических уровней, которое может произойти до момента фильтрации (стерилизации) нерасфасованных растворов. Проблема любого микробиологического уровня - возможное увеличение эндотоксинов, которое может развиться. Хорошая практика для смешивания лиофилизированных продуктов также будет включать дозирование в контролируемой среде и в запечатанных резервуарах, особенно если раствор должен храниться в течение любого периода времени перед стерилизацией.

В некоторых случаях производители проводили тестирование бионагрузки на объемных растворах после предварительной фильтрации и перед окончательной фильтрацией. Хотя тестирование таких растворов может иметь значение при определении бионагрузки для стерилизации, оно не дает никакой информации относительно потенциального образования или присутствия эндотоксинов. В то время как тестирование 0,1 мл образцов с помощью методов LAL нерасфасованного раствора на эндотоксины имеет большое значение, тестирование образцов размером не менее 100 мл перед предварительной фильтрацией, особенно на наличие грамотрицательных микроорганизмов, будет более ценным при оценке процесса. Например, наличие Pseudomonas sp. в бионагрузке наливного раствора было определено как нежелательное состояние.

Наполнение флаконов для создания лиофилизата


Наполнение флаконов, подлежащих лиофилизации, имеет несколько уникальных проблем. Пробка помещается сверху флакона и, наконец, помещается в лиофилизатор. В результате содержимое флакона может загрязняться до тех пор, пока оно не будет закрыто.

Валидация операций лиофилизата должна включать наполнение средой и отбор проб критических поверхностей и воздуха во время активного наполнения (динамические условия).

Поскольку люди активно участвуют в розливе и асептических манипуляциях, экологическая программа должна также включать оценку микробиологических уровней у людей, работающих в зонах асептической обработки. Один из методов оценки подготовки операторов, работающих на объектах асептической обработки, включает ежедневный контроль поверхности перчаток и / или халатов. Производители активно отбирают образцы поверхностей персонала, работающего в зонах асептической обработки. Ссылка, которая предусматривает этот тип мониторинга, - это обсуждение интерпретации результатов теста на стерильность в USP XXII. Под заголовком «Интерпретация тестов контроля качества» в нем говорится, что при рассмотрении следует уделять внимание данным экологического контроля, включая ... микробиологический мониторинг, записи операторов, халаты, перчатки и методы одежды. В тех ситуациях, когда производители не смогли выполнить какой-либо мониторинг персонала или мониторинг показал неприемлемые уровни загрязнения, возникли нормативные ситуации.

Флаконы подлежащие лиофилизации


Обычно флаконы, подлежащие лиофилизации, частично закрывают пробкой с помощью машины. Однако были отмечены некоторые линии наполнения, в которых оператор вручную помещает каждую пробку на верхнюю часть флакона. В настоящее время может показаться, что производителю будет сложно оправдать операцию по закупорке руки, даже если используются стерильные щипцы, в любом типе операции, кроме заполнения клинической партии или очень небольшого количества единиц. Серьезные нормативные ситуации возникли, когда некоторые производители начали использовать флаконы с ручной пробкой. Опять же, беспокойство вызывает непосредственный путь заражения, предлагаемый оператором. Общеизвестно, что люди являются основным источником заражения при асептической обработке розлива. Чем дольше человек работает в асептических условиях, тем больше будет выделено микроорганизмов и тем выше вероятность заражения.

После наполнения и частичной закупорки флаконы транспортируются и загружаются в лиофилизатор. Транспортировка и обработка, такие как загрузка лиофилизатора, должны происходить под первичными барьерами, такими как колпаки с ламинарным потоком, под которыми были заполнены флаконы. Проверка этой обработки должна также включать использование заливок средой.

Что касается наполнения стерильных сред, некоторые производители проводят цикл частичной лиофилизации и замораживают среду. Хотя может показаться, что это в большей степени имитирует процесс, замораживание среды может снизить микробные уровни некоторых загрязняющих веществ. Поскольку целью наполнения среды является оценка и обоснование асептических возможностей процесса, людей и системы, возможное снижение микробиологических уровней после асептических манипуляций путем замораживания не является оправданным. Целью наполнения среды не является определение летальности замораживания и его воздействия на любые микробные загрязнители, которые могут присутствовать.

Пытаясь определить конкретные участки наполнения и асептических манипуляций, которые могут привести к загрязнению, несколько производителей прибегли к наполнению расширенной средой. То есть они заполнили примерно 9000 флаконов во время наполнения средой и разделили наполнение на три этапа. Первый этап включал розлив 3000 флаконов и укупорку на линии; другой этап включал наполнение 3000 флаконов, транспортировку в лиофилизатор и затем укупорку; Третий этап включал наполнение 3000 флаконов, загрузку в лиофилизатор и воздействие на часть продувки азотом, а затем укупорку. Поскольку стерилизация лиофилизатором и стерилизация азотной системы, используемой для засыпки, требует отдельной проверки, заполнение сред должно в первую очередь подтверждать асептические операции наполнения, транспортировки и загрузки.

Часто задают вопрос о количестве единиц, необходимых для наполнения сред, когда производительность процесса составляет менее 3000 единиц, особенно для клинических продуктов. Опять же, цель наполнения носителя - гарантировать, что продукт может быть обработан с соблюдением правил асептики без загрязнения в рабочих условиях. Таким образом, может показаться, что максимальное количество заполненных единиц носителя эквивалентно максимальному размеру партии, если оно меньше 3000 единиц.

После заполнения дозированные единицы транспортируются в лиофилизатор металлическими лотками. Обычно дно лотков удаляют после загрузки единиц дозировки в лиофилизатор. Таким образом, единицы дозирования лежат непосредственно на полке лиофилизатора. Бывали ситуации, когда производители загружали единицы дозировки на металлические лотки, которые не были удалены. К сожалению, у одного производителя лотки покоробились, что вызвало проблемы с влажностью в некоторых единицах дозировки в партии.

При транспортировке флаконов для лиофилизации


При транспортировке флаконов в лиофилизатор, поскольку они не запечатаны, существует опасность загрязнения. Во время инспекций и обзора новых объектов неспособность обеспечить покрытие ламинарным потоком или первичный барьер для зон транспортировки и загрузки лиофилизатора рассматривалось как нежелательное состояние. Один производитель в качестве средства коррекции разработал тележку с ламинарным потоком для транспортировки флаконов от линии розлива в лиофилизатор. Другие производители, строящие новые объекты, расположили линию розлива рядом с лиофилизатором и обеспечили первичный барьер, простирающийся от линии розлива до лиофилизатора.

Чтобы решить эту проблему, другой производитель установил вытяжной шкаф с вертикальным ламинарным потоком между линией розлива и лиофилизатором. Первоначально высокие скорости с недостаточным возвратом вызывали проблему загрязнения наполнителя. Было высказано предположение, что новые воздушные потоки привели к отскоку от пола загрязнения. К счастью, исследования заполнения сред и дыма предоставили достаточно значимой информации, чтобы проблему можно было исправить до производства продукта. Обычно процесс лиофилизации включает укупорку флаконов в камере.

Еще одна важная проблема, связанная с операцией заполнения, - это обеспечение объемов заполнения. Очевидно, что низкий уровень заполнения будет означать недостаточность флакона. В отличие от порошкового или жидкого наполнителя, низкий уровень наполнения не будет очевиден после лиофилизации, особенно для биофармацевтического лекарственного продукта, где активный ингредиент может быть только миллиграммом. Из-за клинического значения субактивность во флаконе потенциально может быть очень серьезной ситуацией.

Например, при проверке операции розлива при лиофилизации было отмечено, что у фирмы возникла проблема с наполнением. Затвор на линии розлива не был согласован со шприцами для наполнения, происходило разбрызгивание и частичное наполнение. Также было замечено, что некоторые из частично заполненных флаконов загружали в лиофилизатор. Это привело к отказу от партии.

Иногда было замечено, что производственные операторы, контролирующие объемы заполнения, записывают эти объемы заполнения только после внесения корректировок. Следовательно, передовая практика и хорошая программа обеспечения качества будут включать частый мониторинг объема заполнения, например, каждые 15 минут. Хорошая практика также должна включать положения об изоляции определенных участков операций по розливу при обнаружении низкого или высокого уровня заполнения.

Есть некоторые нетипичные операции наполнения, которые не обсуждались. Например, также были некоторые ситуации, в которых лиофилизация проводилась на лотках с раствором, а не во флаконах. Судя по имеющейся в настоящее время технологии, может показаться, что для стерильного продукта было бы трудно оправдать эту процедуру.

Двухкамерный флакон также предъявляет дополнительные требования к асептическим манипуляциям. Заполнение средой должно включать наполнение средой в обеих камерах. Также разбавитель в этих флаконах должен содержать консервант. (Без консерванта заполнение разбавителя было бы аналогично заполнению среды. В таких случаях можно было бы ожидать уровня загрязнения 0%.)

ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОГО лиофилизата


Есть несколько аспектов тестирования готового продукта, которые имеют отношение к лиофилизированной лекарственной форме. К ним относятся испытания на однородность дозы, испытания на влажность и стабильность, а также на стерильность.

(а) Равномерность дозы


Фармакопея США включает два типа проверки однородности дозы: однородность содержимого и изменение веса. В нем говорится, что изменение веса может применяться к твердым веществам с добавлением веществ или без них, которые были приготовлены из настоящих растворов и высушены вымораживанием в готовых контейнерах. Однако, когда присутствуют другие наполнители или другие добавки, может применяться изменение веса при условии, что существует корреляция с результатами веса образца и активности. Например, при определении активности иногда обычно восстанавливают и анализируют все содержимое флакона, не зная веса образца. Проведение анализа таким образом предоставит информацию о заявлении на этикетке продукта, но без знания веса образца не будет никакой информации об однородности дозы. Следует соотносить результат активности, полученный в результате анализа, с массой тестируемого образца.

(б) Тестирование стабильности


Очевидная проблема с лиофилизированным продуктом - это количество влаги во флаконах. Данные производителя для установления характеристик влажности как для выпуска продукта, так и для стабильности должны быть пересмотрены. Как и в случае с другими лекарственными формами, срок годности и предел влажности следует устанавливать на основе данных для наихудшего случая. То есть производитель должен располагать данными, демонстрирующими адекватную стабильность при спецификации влажности.

Как и в случае тестирования активности немедленного высвобождения, тестирование стабильности следует проводить на флаконах с известной массой образца. Например, тестирование флакона (образца), который имеет более высокий вес (объем) заполнения, чем средний объем заполнения партии, даст более высокие результаты по эффективности и не будет отражать эффективность партии. Кроме того, срок годности и стабильность должны основываться на партиях с более высоким содержанием влаги. Такие данные также следует учитывать при установлении спецификации влажности.

Для продуктов, проявляющих потерю потенции из-за старения, обычно есть две спецификации активности. Существует более высокий предел для лекарственной формы на момент выпуска. Этот предел, как правило, выше, чем официальные USP или заявленные спецификации, которые являются официальными в течение всего срока годности лекарственной формы. Фармакопея США указывает на то, что компендиальные стандарты применимы в любое время в течение жизни статьи.

Тестирование стабильности должно также включать положения об анализе выдержанных образцов и последующем восстановлении этих выдержанных образцов в течение максимального количества времени, указанного в маркировке. В некоторых случаях производители устанавливают даты истечения срока годности без проведения анализов восстановительной активности, заявленных на этикетке, с различными интервалами между тестами и, в частности, с интервалом между тестами срока годности. Кроме того, это испытание стабильности восстановленных растворов должно включать наиболее концентрированные и наименее концентрированные восстановленные растворы. Наиболее концентрированный восстановленный раствор обычно разлагается быстрее, чем менее концентрированные растворы.

Регистрация